Fascin2基因敲除小鼠中PARVB上调抑制ILK-AKT通路导致耳蜗细胞死亡

Fscn2（Fascin2）基因编码一种肌动蛋白交联蛋白，参与毛细胞静纤毛的形成和视网膜结构。Fscn2基因的突变与人类和小鼠的听力损伤和视网膜退化有关。为了了解Fscn2基因的功能，我们生成了Fscn2基因敲除小鼠，这些小鼠表现出进行性的听力损失和毛细胞损失。本研究旨在探讨Fscn2基因敲除小鼠耳蜗细胞死亡的机制。微阵列分析显示，8周龄Fscn2基因敲除小鼠内耳中局部粘附蛋白PARVB的表达上调。进一步的研究显示，同龄Fscn2基因敲除小鼠内耳中PARVB和cleaved-Caspase9水平升高，而ILK、p-ILK、p-AKT和Bcl-2水平降低。在HEI-OCI细胞中敲低Fscn2导致细胞增殖能力和迁移率降低，同时PARVB水平升高，ILK、p-ILK、p-AKT、Bcl-2以及活化的Rac1和Cdc42水平降低。在HEI-OC1细胞中过表达Fscn2或抑制Parvb表达可促进细胞增殖和迁移，同时ILK、p-ILK、p-AKT和Bcl-2水平升高。最后，FSCN2在HEI-OC1细胞中与PPAR-γ结合以减少其核转位，而通过GW9662抑制PPAR-γ则降低PARVB水平，并增加p-AKT、p-ILK和Bcl-2的水平。我们的结果表明，FSCN2通过抑制PPAR-γ进入细胞核来负调控PARVB的表达，从而抑制ILK-AKT相关通路和耳蜗细胞在Fscn2基因敲除小鼠中的存活。我们的发现为遗传性听力损失的预防和治疗提供了新的见解和思路。