TGF-β诱导的HER2磷酸化促进乳腺形态发生和乳腺癌进展

Shi等人证明，在配体存在的情况下，TGF-β I型受体与HER2相互作用并使其Ser779位点磷酸化，从而增强HER2活性，导致AKT和ERK激活，进而促进乳腺发育和乳腺癌进展。转化生长因子β（TGF-β）和HER2信号协同促进乳腺癌进展。然而，它们的分子相互作用在很大程度上尚不清楚。TGF-β可以激活丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）和AKT，但其潜在机制尚未完全阐明。在本研究中，我们报道TGF-β增强HER2激活，导致MAPK和AKT激活。该过程依赖于TGF-β I型受体TβRI的激酶活性。TβRI在Ser779位点磷酸化HER2，促进Y1248磷酸化和HER2激活。携带HER2 S779A突变的小鼠表现出乳腺形态发生受损、导管伸长减少和分支减少。此外，野生型HER2，而非S779A突变体，促进TGF-β诱导的上皮-间质转化、细胞迁移和乳腺细胞肺转移。在人乳腺癌中观察到HER2 S779磷酸化水平升高，并与HER2、MAPK和AKT的激活呈正相关。我们的发现证明了TGF-β诱导的S779磷酸化在HER2激活、乳腺发育和TGF-β在乳腺癌进展中的促癌功能中的关键作用。