COX17通过维持线粒体铜稳态和恢复复合物IV活性来限制肾纤维化的发展

肾纤维化的逐渐发展依赖于多种蛋白质和辅因子。铜是参与肾微环境稳态的多种酶的辅因子。我们之前报道过，在肾纤维化发展过程中出现细胞内铜失衡，并与纤维化强度相关。在本研究中，我们探讨了铜影响肾纤维化发展的分子机制。采用单侧输尿管梗阻（UUO）小鼠进行体内研究；使用 TGF-β1 处理的大鼠肾小管上皮细胞（NRK-52E）作为体外纤维化模型。我们揭示，线粒体而非胞质中的铜积累在体内和体外纤维化模型中负责线粒体功能障碍、细胞凋亡和肾纤维化。此外，我们证明线粒体铜过载直接破坏了呼吸链复合物 IV（细胞色素 c 氧化酶）的活性，而非复合物 I、II 和 III，这阻碍了呼吸链并破坏了线粒体功能，最终导致纤维化发展。同时，我们发现铜伴侣蛋白 COX17 在纤维化肾脏和 NRK-52E 细胞的线粒体中显著上调。敲低 COX17 加重了线粒体铜积累，抑制了复合物 IV 活性，加剧了线粒体功能障碍，并导致细胞凋亡和肾纤维化，而过表达 COX17 可以将铜从线粒体中排出并保护线粒体功能，减轻肾纤维化。总之，线粒体中的铜积累阻断复合物 IV 活性并诱导线粒体功能障碍。COX17 在维持线粒体铜稳态、恢复复合物 IV 活性和改善肾纤维化方面发挥着关键作用。