ATF3/SPI1/SLC31A1信号通路促进晚期糖基化终末产物诱导的糖尿病心肌损伤中的铜死亡

由铜（Cu）超载引起的铜死亡尚未在糖尿病心肌病（DCM）中进行研究。持续高血糖诱导的晚期糖基化终末产物（AGEs）在心脏毒性中起重要作用。为了阐明铜死亡是否参与AGEs诱导的心脏毒性，我们分析了AGEs和铜在AC16心肌细胞以及STZ诱导或db/db糖尿病小鼠模型中的毒性。结果表明，铜离子载体elesclomol可诱导心肌细胞铜死亡。它只能被铜螯合剂四硫代钼酸盐（TTM）挽救，而不能被其他细胞死亡抑制剂挽救。有趣的是，AGEs触发心肌细胞死亡，并在与CuCl2或elesclomol–CuCl2孵育时加重这种死亡。此外，AGEs增加了细胞内铜的积累，并表现出铜死亡的特征，包括铁硫簇蛋白（FDX1、LIAS、NDUFS8和ACO2）的丢失以及DLAT和DLST脂酰化降低。这些效应伴随着线粒体氧化呼吸的降低，包括线粒体呼吸链复合物下调、ATP产生减少以及线粒体复合物I和III活性抑制。此外，AGEs促进铜转运蛋白SLC31A1的上调。我们通过在线数据库预测ATF3和/或SPI1可能是SLC31A1的转录因子，并通过ATF3/SPI1过表达进行了验证。在糖尿病小鼠中，观察到血液和心脏中铜和AGEs增加，并伴有心脏功能障碍。糖尿病心脏中蛋白质和mRNA谱的变化与铜死亡一致。我们的发现首次表明，糖尿病中过量的AGEs和铜上调ATF3/SPI1/SLC31A1信号通路，从而扰乱铜稳态并促进铜死亡。总之，这种新机制可能是DCM的另一个潜在治疗靶点。