DNMT3A R882H突变通过调控NRF2/NQO1通路驱动急性髓系白血病对柔红霉素的耐药

背景：DNA甲基转移酶3A（DNMT3A）在急性髓系白血病（AML）中常在精氨酸882（DNMT3AR882）处发生突变。携带DNMT3A R882突变的AML患者通常对柔红霉素治疗耐药；然而，其相关机制仍不清楚。因此，迫切需要研究携带DNMT3A R882突变的AML患者对柔红霉素耐药的问题。方法：构建了携带DNMT3A野生型（DNMT3A-WT）和DNMT3A-Arg882His（DNMT3A-R882H）突变的AML细胞系，以研究DNMT3A R882H突变对细胞增殖、凋亡及对柔红霉素敏感性的作用。采用生物信息学分析NRF2在携带DNMT3A R882突变的AML患者中的作用。通过亚硫酸盐测序和CO-IP研究DNMT3A R882H突变对NRF2的调控机制。使用NRF2抑制剂Brusatol（Bru）探讨NRF2在携带DNMT3A R882H突变的AML细胞中的作用。结果：携带DNMT3A R882H突变的AML细胞表现出高增殖和抗凋亡活性。此外，与野生型细胞相比，突变细胞对柔红霉素的敏感性较低，并且NRF2表达较高。此外，在突变细胞中，NRF2/NQO1通路在柔红霉素处理后激活。DNMT3A R882H突变通过影响蛋白稳定性而非降低NRF2启动子甲基化来调控NRF2的表达。此外，抑制NRF2/NQO1通路显著提高了突变细胞对柔红霉素的敏感性。结论：我们的发现确定NRF2是调控细胞凋亡的重要因子，从而介导携带DNMT3A R882H突变的AML细胞对柔红霉素的化疗耐药。靶向NRF2可能是治疗携带DNMT3A R882H突变的AML患者的一种新治疗方法。