脂肪因子血清类黏蛋白通过AMPK通路减轻脂肪组织纤维化

脂肪组织中细胞外基质（ECM）的过度沉积被定义为脂肪组织纤维化，是肥胖和2型糖尿病等代谢紊乱的主要诱因。抗纤维化治疗在代谢紊乱的治疗中备受关注。血清类黏蛋白（ORM）是一种主要由肝脏产生的急性期蛋白，也是一种脂肪因子。在本研究中，我们探讨了ORM对脂肪组织纤维化的影响及其潜在机制。我们发现，ORM1缺陷小鼠表现出肥胖表型，表现为脂肪组织中胶原蛋白过度沉积，以及金属蛋白酶（MMP-2、MMP-13、MMP-14）和金属蛋白酶组织抑制剂（TIMP-1、TIMP-2、TIMP-3）等ECM调节因子表达升高。在高脂饮食（HFD）喂养的小鼠和瘦素受体（LepR）缺陷的db/db小鼠中，连续7天给予外源性ORM（50 mg·kg−1·d−1，腹腔注射）可减轻这些异常表达。同时，ORM给药刺激了AMP激活蛋白激酶（AMPK）磷酸化，并降低了小鼠脂肪组织中转化生长因子-β1（TGF-β1）的水平。在TGF-β1处理的3T3-L1成纤维细胞中，ORM（10 μg/mL）改善了纤维化相关基因的受损表达谱，而选择性AMPK抑制剂dorsomorphin（1 μmol/mL）消除了这些效应。总之，我们的结果表明ORM通过AMPK激活在脂肪组织中发挥直接抗纤维化作用。ORM有望成为治疗脂肪组织纤维化的新靶点。