视神经再生筛选鉴定出多个限制成人神经修复的基因

成体哺乳动物中枢神经系统（CNS）创伤会中断神经回路，并且由于轴突再生能力极低，神经功能缺损持续存在。通过轴突生长进行修复受到细胞外抑制因子和细胞自主因素的限制。基于体外筛选的结果，我们通过大规模体内再生筛选评估了近400个基因。使用病毒驱动的短发夹RNA（shRNA）抑制40个基因可促进视神经挤压（ONC）后的视网膜神经节细胞（RGC）轴突再生，其中大多数通过独立的CRISPR-Cas9编辑实验得到验证。这些轴突再生抑制基因的表达不受轴突切断的显著影响。在限制再生的基因中，白细胞介素22（IL-22）细胞因子的缺失允许损伤后视网膜出现早期但短暂的炎症反应。IL-22的减少驱动信号转导和转录激活因子3（Stat3）和双亮氨酸拉链激酶（DLK）通路的并发激活，以及多种神经元内在再生相关基因（RAGs）的上调。包括IL-22在内，我们的筛选鉴定了数十个限制CNS再生的基因。在轴突损伤的情况下，抑制这些基因可能有助于改善神经修复。