人参皂苷Rb1通过激活内质网驻留E3泛素连接酶Hrd1信号通路减轻小鼠结肠炎

内质网稳态由内质网驻留的E3泛素连接酶Hrd1调控，Hrd1已被认为与炎症性肠病有关。人参皂苷Rb1是人参中的主要皂苷，具有多种药理活性。本研究探讨了Hrd1在IBD中的作用及其受GRb1的调控。建立了两种小鼠结肠炎模型模拟人类IBD：饮用水中含葡聚糖硫酸钠以及结肠内灌注2,4,6-三硝基苯磺酸。结肠炎小鼠给予GRb1（20, 40 mg·kg−1·d−1, ig）或阳性对照药柳氮磺吡啶（500 mg·kg−1·d−1, ig）治疗7天。模型小鼠表现出典型的结肠炎症状和结肠组织的病理改变。除了结肠组织出现显著的炎症反应和细胞凋亡外，结肠上皮Hrd1表达显著降低，内质网应激标志物GRP78、PERK、CHOP和caspase 12表达增加，Fas表达增加（Fas被Hrd1诱导的泛素化去除）。这些变化被GRb1给药部分或完全逆转，而注射Hrd1抑制剂LS102（50 mg·kg−1·d−1, ip, 6天）加重了结肠炎小鼠的症状。GRb1给药不仅使Hrd1在mRNA和蛋白水平的表达正常化，还减轻了内质网应激反应、Fas相关凋亡和其他结肠炎症状。在肠道细胞系IEC-6中，LPS处理显著降低Hrd1表达，但GRb1（200 μM）使其正常化。GRb1减轻了LPS诱导的IEC-6细胞内质网应激和细胞凋亡，且GRb1的作用被小干扰RNA敲低Hrd1所抑制。总之，这些结果揭示了Hrd1在结肠炎中的病理作用，并为使用GRb1激活Hrd1信号通路治疗结肠炎提供了新的见解。