血管平滑肌细胞自噬缺陷加速衰老并促进新生内膜形成和动脉粥样硬化

自噬在病变动脉血管的血管平滑肌细胞中被触发。然而，血管平滑肌细胞自噬在心血管疾病中的作用知之甚少。因此，我们研究了自噬缺陷对血管平滑肌细胞存活和表型的影响及其在损伤后新生内膜形成和动脉粥样硬化发展中的意义。在小鼠血管平滑肌细胞中条件性敲除必需自噬基因Atg7（atg7−/−血管平滑肌细胞）导致SQSTM1/p62积累，并加速应激诱导的早衰的发展，表现为细胞和核肥大、CDKN2A-RB介导的G1期增殖阻滞和衰老相关的GLB1活性。在Atg7+/+血管平滑肌细胞中转染编码SQSTM1的质粒DNA诱导了类似的特征，提示SQSTM1的积累促进血管平滑肌细胞衰老。有趣的是，与对照组相比，atg7−/−血管平滑肌细胞对氧化应激诱导的细胞死亡具有抵抗力。这种效应归因于转录因子NFE2L2的核转位，导致几种抗氧化酶的上调。在体内，血管平滑肌细胞自噬缺陷导致MMP9、TGFB和CXCL12上调，并促进损伤后新生内膜形成和饮食诱导的动脉粥样硬化。血管平滑肌细胞特异性atg7敲除小鼠的病变特征是总胶原沉积增加、核肥大、CDKN2A上调、RB低磷酸化和GLB1活性，这些都是细胞衰老的典型特征。总之，自噬对血管平滑肌细胞的功能、表型和存活至关重要。血管平滑肌细胞自噬缺陷加速衰老并促进结扎诱导的新生内膜形成和饮食诱导的动脉粥样硬化，提示抑制自噬作为新生内膜狭窄和动脉粥样硬化治疗策略将是不利的。相反，刺激自噬可能是治疗动脉疾病的一个有价值的新策略。