METTL3缺失通过N6-甲基腺苷依赖性机制促进HR+HER2-乳腺癌的肿瘤进展和耐药

背景：化疗是治疗激素受体阳性/人表皮生长因子受体2阴性（HR+HER2−）乳腺癌（BC）的重要策略，但该亚型对化疗反应率低。越来越多的证据表明，N6-甲基腺苷（m6A）是真核细胞中最常见的RNA修饰，甲基转移酶样3（METTL3）参与多种癌症类型的肿瘤进展。因此，探讨METTL3在HR+HER2− BC发生发展中的功能仍然很重要。方法：分别通过实时定量聚合酶链反应和western blotting分析mRNA和蛋白表达水平。通过CCK-8和集落形成试验检测细胞增殖。通过流式细胞术评估细胞周期进程。通过伤口愈合试验和transwell试验分别分析细胞迁移和侵袭，通过TUNEL试验分析细胞凋亡。最后，通过甲基化RNA免疫沉淀分析m6A修饰。结果：化疗诱导的m6A修饰下调受HR+HER2− BC中METTL3缺失的调控。MCF-7/T47D细胞中METTL3敲低通过促进肿瘤增殖和迁移以及抑制凋亡来降低HR+HER2− BC细胞的药物敏感性。机制上，CDKN1A是METTL3的下游靶点，可激活AKT通路并促进上皮-间质转化（EMT）。此外，当m6A修饰被METTL3敲低抑制时，观察到BAX表达降低，且caspase-3/-9/-8的减少抑制了凋亡。结论：METTL3缺失通过调节CDKN1A/EMT和m6A-BAX/caspase-9/-3/-8信号通路促进HR+HER2− BC的增殖和迁移并降低药物敏感性，这表明METTL3发挥肿瘤抑制作用，可能成为预测HR+HER2− BC患者预后的潜在生物标志物。