GFAT1连接的TAB1谷氨酰化维持p38 MAPK激活并在葡萄糖饥饿下促进肺癌细胞存活

细胞代谢重编程被视为癌症的标志之一。己糖胺生物合成途径（HBP）在细胞中充当“能量传感器”以调节代谢通量。谷氨酰胺-果糖-6-磷酸氨基转移酶1（GFAT1）是HBP的限速酶，在多种人类癌症中表达升高，但其在肿瘤发生中的确切和具体作用仍不清楚，需要进一步研究。p38丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）是应激信号通路的重要组分，在细胞命运决定中发挥关键作用，但其在营养应激下激活的潜在机制也仍然难以捉摸。在本研究中，我们发现葡萄糖剥夺以TAB1 S438磷酸化依赖性方式诱导GFAT1与转化生长因子β激活激酶1结合蛋白1（TAB1）的相互作用。随后，GFAT1与TAB1的结合促进TTLL5–GFAT1–TAB1复合物的形成，GFAT1产生谷氨酸的代谢活性进一步促进TTLL5介导的TAB1谷氨酰化。因此，TAB1谷氨酰化促进p38α MAPK的招募，从而驱动p38 MAPK激活。生理上，GFAT1-TAB1-p38信号促进自噬发生，从而保护肿瘤细胞在葡萄糖缺乏下的存活。临床分析表明，GFAT1和TAB1 S438磷酸化水平均与肺腺癌患者的不良预后相关。这些发现共同揭示了营养应激下p38 MAPK信号由代谢酶调控的未识别机制，并为靶向GFAT1治疗癌症提供了理论合理性。