MUC4突变通过增加末端补体沉积促进阵发性睡眠性血红蛋白尿症患者的血栓形成表型

背景：血栓形成是阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）患者的常见并发症，但一级预防仍存在争议。识别高危个体可实现风险分层的预防性抗凝策略。方法：我们分析了伴或不伴血栓形成的PNH患者的临床数据，包括MUC4突变状态和血清补体C5b-9水平。采用补体沉积实验和小鼠下肢深静脉血栓模型研究MUC4突变在血栓形成风险中的作用，并探讨PNH患者中涉及末端补体激活的潜在机制。在体内测试了低分子肝素（LMWH）的治疗干预。结果：我们发现携带MUC4突变的PNH患者血栓事件（TE）发生率更高，且MUC4突变是PNH患者TE的独立危险因素。此外，急性血栓形成的PNH患者血清补体C5b-9水平升高，补体沉积实验进一步证实C5b-9的异常激活和过度沉积是PNH患者血栓形成倾向的基础。通过构建小鼠下肢深静脉血栓模型，我们证实了PNH小鼠模型的血栓形成倾向，且MUC4缺陷进一步促进了小鼠的血栓形成表型。此外，我们发现MUC4敲低促进了细胞表面C5b-9的沉积，表明MUC4表达缺失促进了C5b-9的沉积。最后，体内给药实验表明，预防性LMWH抗凝显著降低了小鼠模型的血栓发生率和血栓长度。结论：MUC4突变通过增加末端补体的沉积促进PNH患者的血栓形成表型。在伴有MUC4突变的PNH患者中，TE风险进一步升高。早期补体抑制剂治疗在降低这种增高的血栓风险中的潜在作用，以及预防性LMWH治疗作为无法接受补体抑制剂治疗患者的潜在选择的价值，值得进一步研究和前瞻性验证。