p38α介导的磷酸化与PRMT1介导的精氨酸甲基化在驱动TDP-43蛋白病中的相反作用

肌萎缩侧索硬化（ALS）是一种毁灭性的神经退行性疾病，通常以过度磷酸化的TDP-43不溶性包涵体为特征。毒性TDP-43积累的机制尚不清楚。p38丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）的持续激活与ALS有关。然而，p38 MAPK如何影响TDP-43蛋白病尚不清楚。在此，我们表明p38α MAPK抑制可减少病理性TDP-43磷酸化、聚集、细胞质错误定位和神经毒性。值得注意的是，p38α MAPK抑制可减轻多种ALS患者来源运动神经元中的异常TDP-43表型。p38α MAPK在病理性S409/S410和S292位点磷酸化TDP-43，这减少了TDP-43液-液相分离（LLPS），但允许病理性TDP-43聚集。此外，我们确定PRMT1在R293位点甲基化TDP-43。重要的是，S292磷酸化减少R293甲基化，而R293甲基化减少S409/S410磷酸化。值得注意的是，R293甲基化允许TDP-43 LLPS并减少病理性TDP-43聚集。因此，减少p38α介导的TDP-43磷酸化并促进PRMT1介导的R293甲基化的策略可能对ALS和相关TDP-43蛋白病具有治疗效用。