肿瘤坏死因子受体3介导的干扰素-β产生被抑制素M及更广泛的上皮-间质转化程序所抑制

背景：三阴性乳腺癌（TNBC）患者目前缺乏靶向治疗，因此与其他乳腺癌亚型患者相比，死亡率更高。肿瘤微环境（TME）细胞因子抑制素M（OSM）将TNBC细胞重编程为更具干细胞样/间质状态，赋予侵袭性癌细胞特性，如增强的迁移和侵袭能力、增加的肿瘤起始能力以及对当前标准治疗的内在耐药性。与OSM相反，干扰素-β（IFN-β）促进更分化、上皮细胞表型，并作为抗肿瘤免疫的激活剂。重要的是，OSM抑制IFN-β的产生，但IFN-β抑制的机制尚未阐明。方法：通过定量实时PCR（qRT-PCR）和Western blotting评估TNBC细胞暴露于OSM后IFN-β的产生和下游自分泌信号。使用RNA测序（RNA-seq）评估IFN-β元基因特征，以及IFN-β上游激活因子先天免疫传感器的表达。使用体外趋化实验评估细胞迁移。此外，将TNBC细胞暴露于TGF-β1、Snail和Zeb1，并通过RNA-seq、qRT-PCR和Western blotting评估IFN-β的产生和下游自分泌信号。结果：在此，我们确定Toll样受体3（TLR3）——一种先天免疫传感器——的抑制是连接OSM信号与IFN-β转录、产生和自分泌IFN信号抑制的关键分子事件。此外，我们证明其他上皮-间质转化诱导因子，如TGF-β1、Snail和Zeb1，同样抑制TLR3介导的IFN-β产生和信号传导。结论：我们的发现为TNBC细胞中TLR3和IFN-β产生的调控提供了新的见解，已知它们是DNA损伤治疗应答的指标。此外，在干细胞样/间质细胞中，刺激TLR3以增加TME内IFN-β的策略可能无效，因为TLR3被强烈抑制。相反，我们提出靶向OSM或OSM受体的疗法将逆转干细胞样/间质程序并恢复TME内TLR3介导的IFN-β产生，从而促进对当前疗法更好的应答。