Semaphorin 4C通过CRMP3和PD-L1促进癌细胞的运动性和免疫抑制活性

Semaphorins（SEMAs）是参与器官发育和癌症进展的膜结合或可溶性蛋白，然而SEMAs在致癌作用中的详细作用尚未完全阐明。我们的计算分析显示，在结肠癌组织中差异表达的SEMAs中，SEMA4C表达较高的肿瘤患者生存期较差。SEMA4C中和抗体处理显著抑制HCT116和CT26结肠癌细胞的迁移和侵袭；而SEMA4C的异位表达则增强这些能力。随后，RNA测序研究显示，在SEMA4C过表达的HCT116细胞中，微管聚合和成核相关基因高度富集。Western blotting显示SEMA4C表达水平与微管蛋白乙酰化呈负相关。机制研究表明，SEMA4C与一种新型去乙酰化酶CRMP3相互作用并稳定其表达，从而增加α-微管蛋白去乙酰化和细胞运动性，而这种效应在HDAC抑制剂处理后可以有效减弱。我们还发现，一种肿瘤抑制性miRNA let-7b可以靶向SEMA4C，并与SEMA4C中和抗体协同抑制结肠癌细胞的运动性。此外，阻断SEMA4C可减弱程序性死亡配体1（PD-L1）的表达。总的来说，我们的结果强调SEMA4C可能通过调节CRMP3介导的微管蛋白去乙酰化和PD-L1介导的免疫抑制来促进结肠癌进展。