皮肤转录组学揭示系统性硬化症皮肤和肺部受累的共同分子机制

目的：系统性硬化症（SSc）的特征是免疫失调、微血管损伤和进行性纤维化。SSc相关的间质性肺病（SSc-ILD）是疾病特异性的主要死亡原因；因此，识别与SSc-ILD相关的生物标志物十分重要。我们假设皮肤转录组能提供机制线索，有助于进一步理解SSc-ILD中的肺部损伤。方法：我们使用加权基因相关网络分析、基因集富集分析和单细胞RNA测序对SSc转录组进行了多阶段分析。结果：我们识别出七个与皮肤和肺部功能受累相关的模块。对这些基因进行无监督聚类将患者分为两组，其中一组表现出严重的多器官受累，其特征是皮肤纤维化增加和肺功能下降（p < 0.05）。KRAS通路在严重簇中富集。在SSc皮肤和肺中对严重皮肤特征进行反卷积显示，基质细胞和单核细胞中的表达增加，而KRAS通路仅在基质细胞中富集。在SSc-ILD肺中对KRAS及其下游信号进行检测显示这些通路被激活（p < 0.05）。结论：我们发现了一个与多器官受累相关的SSc严重皮肤转录组特征。通过反卷积严重皮肤特征，我们识别出在特定细胞类型中富集的通路，包括基质细胞中的KRAS，以及严重特征中基质细胞和免疫细胞的组合。严重SSc特征可为理解皮肤和肺纤维化的共同机制提供框架，并可能有助于识别其他分子通路。