泪管发育中Fgf10/Fgfr2/Sox9模块对Wnt/PCP组分的遗传调控

目的：泪管阻塞可导致一系列眼表疾病。虽然Fgf信号通路已被认为与先天性泪管阻塞有关，但其相关的信号网络仍未完全阐明。为了更好地阐明泪液引流系统的发育生物学和分子遗传学，我们研究了Fgf和Wnt/平面细胞极性（PCP）通路之间的遗传相互作用。方法：构建了Fgf10、Fgfr2或Sox9基因被破坏的突变小鼠。使用一组分子标记物，通过免疫组织化学和原位杂交评估泪管发育。结合CUT&Tag分析的单细胞RNA测序用于定义泪管分子特征并识别Fgf信号通路的潜在靶点。进行荧光素酶报告基因检测和电泳迁移率变动分析（EMSA）以验证Sox9靶基因。结果：Fgf10和Fgfr2通过控制泪管祖细胞的增殖和存活，是泪管形成所必需的。Fgf10/Fgfr2/Sox9模块在遗传上调控了参与胚胎泪管伸长的一组Wnt/PCP基因。特别是，我们发现Sox9结合并激活了Prickle1（一个先前被认为与泪管发育相关的核心Wnt/PCP组分）的启动子。最后，Fgf信号似乎单向作用于Wnt/PCP组分，因为在Prickle1突变体中，Fgfr2或Sox9的表达均未发生改变。结论：本研究揭示了一个先前未被认识的、Fgf信号与Wnt/PCP通路在泪管形成中的直接遗传联系，表明Wnt/PCP组分可能是先天性鼻泪管阻塞（CNLDO）的潜在风险因素，值得进一步研究。