NCCRP1缺失克服肺腺癌的免疫逃逸

背景 肺癌患者对免疫治疗的低应答率主要是由于肿瘤免疫逃逸。肿瘤免疫抑制微环境协调了这种逃逸，但其潜在机制仍然难以捉摸。在这里，我们确定非特异性细胞毒性细胞受体蛋白1（NCCRP1）是这一过程的关键且先前未被表征的调节因子。 方法 我们首先分析了公开可获得的患者来源的单细胞RNA测序和RNA测序数据，以研究NCCRP1在肺腺癌中的表达及其对肿瘤免疫微环境的影响。随后，使用CRISPR-Cas9在小鼠肺腺癌细胞中敲除Nccrp1基因。然后使用NSG和C57BL/6小鼠的皮下移植模型评估NCCRP1缺失对肿瘤生长的影响。采用单细胞RNA测序、流式细胞术和多种靶向体内干预来评估NCCRP1对肿瘤免疫微环境的影响。为了探索NCCRP1调节肿瘤免疫微环境的潜在机制，我们进行了免疫共沉淀、RNA pull-down、泛素化测定、质谱、相对和绝对定量等压标签蛋白质组学、双荧光素酶报告基因测定和ELISA。 结果 在免疫活性C57BL/6小鼠模型中，NCCRP1缺失抑制肺肿瘤生长并延长生存期。NCCRP1缺陷上调CX3CL1以招募CX3CR1+抗肿瘤巨噬细胞。这些巨噬细胞随后分泌CXCL9和CXCL10，增强CD8+ T细胞和NK细胞向肿瘤微环境的浸润。机制上，NCCRP1和STAU1竞争性结合NEDD4。NCCRP1缺陷增强STAU1-NEDD4相互作用，促进STAU1的泛素化和蛋白酶体降解，从而增加CX3CL1信使RNA稳定性。值得注意的是，消除NCCRP1与抗程序性细胞死亡蛋白1或干扰素-γ治疗协同作用，导致肿瘤完全根除。 结论 我们的发现强调NCCRP1靶向是一种有前景的治疗策略，可重编程免疫抑制微环境并克服肺腺癌的“冷肿瘤”表型。 关键词：肺癌