NCCRP1缺失可克服肺腺癌的免疫逃逸

背景：肺腺癌患者对免疫疗法的低应答率主要归因于肿瘤免疫逃逸。肿瘤免疫抑制微环境协调了这种逃逸，但其潜在机制尚不清楚。本研究鉴定出非特异性细胞毒性细胞受体蛋白1（NCCRP1）是该过程的关键且先前未被表征的调节因子。方法：我们首先分析了公开的患者来源的单细胞RNA测序和RNA测序数据，以研究NCCRP1在肺腺癌中的表达及其对肿瘤免疫微环境的影响。随后，使用CRISPR-Cas9技术在小鼠肺腺癌细胞中敲除Nccrp1基因。然后，在NSG和C57BL/6小鼠中使用皮下移植模型评估NCCRP1缺失对肿瘤生长的影响。采用单细胞RNA测序、流式细胞术和多种靶向体内干预措施来评估NCCRP1对肿瘤免疫微环境的影响。为了探索NCCRP1调节肿瘤免疫微环境的潜在机制，我们进行了免疫共沉淀、RNA下拉、泛素化分析、质谱分析、相对和绝对定量同位素标记蛋白质组学、双荧光素酶报告基因检测和ELISA。结果：在免疫正常的C57BL/6小鼠模型中，NCCRP1的缺失抑制了肺肿瘤生长并延长了生存期。NCCRP1缺陷上调了CX3CL1，从而招募CX3CR1+抗肿瘤巨噬细胞。这些巨噬细胞随后分泌CXCL9和CXCL10，增强CD8+ T细胞和NK细胞向肿瘤微环境的浸润。机制上，NCCRP1和STAU1竞争性结合NEDD4。NCCRP1缺陷增强了STAU1-NEDD4相互作用，促进了STAU1的泛素化和蛋白酶体降解，从而增加了CX3CL1信使RNA的稳定性。值得注意的是，消除NCCRP1与抗程序性细胞死亡蛋白1或干扰素-γ疗法协同作用，导致肿瘤完全消除。结论：我们的研究结果强调了靶向NCCRP1作为一种有前景的治疗策略，可以重编程免疫抑制微环境并克服肺腺癌中的“冷肿瘤”表型。