SETD2缺失驱动线粒体DNA泄漏并在透明细胞肾细胞癌中创造对BCL-xL的药物依赖性

SETD2在透明细胞肾细胞癌（ccRCC）中经常发生突变或缺失。SETD2的缺失可能会产生合成致死依赖性，从而带来治疗上的脆弱性。在本研究中，我们证明SETD2缺陷会促进细胞质线粒体DNA（mtDNA）泄漏，导致cGAS-STING炎症信号通路的基础性激活并增加细胞凋亡启动。这种炎症状态上调了仅含BH3结构域的蛋白NOXA，限制了MCL-1的功能，并强制产生了对抗凋亡蛋白BCL-xL的合成致死依赖性。在SETD2缺陷细胞中，BCL-xL的药理学抑制通过亚致死性的线粒体外膜透化进一步放大了cGAS-STING信号，导致mtDNA释放增加和强烈的NOXA诱导。升高的NOXA中和了补偿性的MCL-1介导的生存信号，从而引发细胞凋亡。相比之下，SETD2正常的ccRCC细胞表现出极少的cGAS-STING激活，并且在BCL-xL抑制后无法诱导NOXA，因此对药物产生抵抗。cGAS、STING、IRF3或NOXA的基因敲除可以挽救对BCL-xL抑制的敏感性，证实了mtDNA驱动的先天免疫信号是这种依赖性所必需的。在体内，BCL-xL抑制在SETD2缺陷的异种移植模型中抑制了肿瘤生长并延长了生存期。总之，这些发现建立了SETD2缺失、mtDNA驱动的先天免疫激活和ccRCC中强制性的BCL-xL依赖性之间的机制联系，揭示了SETD2缺陷肿瘤中可靶向治疗的脆弱性。