多步骤免疫感受态基因工程小鼠模型揭示葡萄膜黑色素瘤的表型可塑性

葡萄膜黑色素瘤（UM）是一种高度侵袭性的眼内恶性肿瘤，转移性疾病的治疗选择有限。现有的转基因UM小鼠模型不能充分模拟人类疾病进展，而移植模型缺乏免疫感受态，无法研究肿瘤免疫微环境和治疗干预。为解决这些局限性，我们开发了一种基因工程小鼠模型，结合了人类UM进展中涉及的逐步遗传改变。从内源基因座时空受控表达突变型GNAQQ209L诱导了有限外显率的脉络膜痣。伴随BAP1缺失增强了痣的形成，而进一步的MYC激活导致完全外显的眼内肿瘤，并具有播散潜力。单细胞RNA测序揭示恶性细胞分为黑色素细胞样和神经嵴样亚群，其特征是独特的转录和生物合成程序。轨迹分析推断肿瘤进展过程中从黑色素细胞样向神经嵴样状态去分化。与人类UM的比较揭示与高度侵袭性2级UM的共同点，包括基因表达特征和影响人类染色体8q上基因的拷贝数增加，超出激活的MYC等位基因，提示该染色体区域多个驱动因子的协同效应。肿瘤微环境以免疫抑制性巨噬细胞群和耗竭T细胞为特征，与人类UM高度相似。该生理相关、免疫感受态模型为研究UM生物学、功能表征候选驱动基因以及开发基于免疫的治疗策略提供了平台。