CRISPR筛选鉴定乳腺癌风险位点的基因靶点

背景：全基因组关联研究已识别出超过200个与乳腺癌风险相关的位点。大多数候选因果变异位于非编码区，可能通过调控基因表达来影响癌症风险。然而，精确定位关联的靶基因并识别其介导的表型，是解读和转化GWAS结果的主要挑战。结果：在此，我们展示了汇集CRISPR筛选在识别GWAS靶基因和界定其介导的癌症表型方面非常有效。通过CRISPR介导的基因激活或抑制，我们在2D、3D和免疫缺陷小鼠中测量增殖，以及对DNA修复的影响。我们进行了60次CRISPR筛选，并识别出20个高置信度预测为GWAS靶点的基因，这些基因通过驱动增殖或调节乳腺细胞中的DNA损伤反应来促进癌症。我们验证了其中一部分基因受乳腺癌风险变异的调控。结论：我们证明表型CRISPR筛选能够准确定位风险位点的基因靶点。除了界定与乳腺癌风险增加相关的风险位点的基因靶点外，我们还提供了一个平台，用于识别风险变异介导的基因靶点和表型。