巨噬细胞中NLRC3表达通过调节NF-κB-NFAT5复合物损害糖酵解和宿主免疫防御在脓毒症免疫抑制期间

先天免疫细胞功能和新陈代谢的损害是脓毒症免疫抑制的基础；然而，目前缺乏一种有前景的治疗方法来协调这种损害。在本研究中，高水平的NOD样受体家族CARD结构域包含3（NLRC3）与脓毒症患者和小鼠中发生免疫抑制的单核细胞/巨噬细胞的糖酵解缺陷相关。髓系特异性NLRC3缺失改善了巨噬细胞糖酵解和脓毒症诱导的免疫抑制。机制上，NLRC3抑制核因子（NF）-κB p65与活化T细胞核因子5（NFAT5）的结合，后者进一步控制免疫抑制性巨噬细胞的糖酵解基因和促炎细胞因子的表达。这是通过减少NF-κB激活——由肿瘤坏死因子受体相关因子6（TRAF6）或哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）共同诱导——以及通过诱导NLRC3隔离mTOR和p300来减少转录共激活因子p300活性来实现的。NLRC3的遗传抑制破坏了NLRC3-mTOR-p300复合物，并增强了NF-κB与p300协同结合NFAT5启动子的能力。此外，肺内递送携带巨噬细胞特异性NLRC3缺失载体的重组腺相关病毒显著改善了发生免疫抑制的脓毒症小鼠在继发性气管内细菌攻击时的防御能力。总的来说，这些发现表明NLRC3介导了先天免疫的关键方面，这些方面导致了脓毒症期间的免疫受损状态，并确定了潜在的治疗靶点。