小胶质细胞中YY1的乳酸化通过转录激活上调FGF2促进血管生成

背景：眼新生血管形成是致盲的主要原因。视网膜小胶质细胞在缺氧诱导的血管生成和血管病变中发挥作用，但其潜在机制尚不完全清楚。乳酸化是一种新型的乳酸衍生翻译后修饰，在多种细胞过程中起关键作用。由于缺血性视网膜病变中的缺氧是视网膜新生血管形成的诱发因素，乳酸化很可能参与此过程。本研究旨在探索乳酸化在视网膜新生血管形成中的作用，并确定视网膜新生血管疾病的新治疗靶点。结果：通过集落刺激因子1受体（CSF1R）抑制剂PLX3397耗竭小胶质细胞可抑制氧诱导视网膜病变中的视网膜新生血管形成。缺氧增加了小胶质细胞中的乳酸化并加速FGF2表达，从而促进视网膜新生血管形成。我们在缺氧乳酸增加的背景下，鉴定出67种蛋白的77个乳酸化修饰位点增加。我们的结果表明，非组蛋白Yin Yang-1（YY1），一种转录因子，在赖氨酸183（K183）位点发生乳酸化，该过程受p300调控。过度乳酸化的YY1直接增强FGF2转录并促进血管生成。YY1在K183位点的突变消除了这些效应。过表达p300会增加YY1乳酸化并在体外增强血管生成，而给予p300抑制剂A485则在体内和体外显著抑制血管形成。结论：我们的结果表明，小胶质细胞中YY1的乳酸化通过上调FGF2表达在视网膜新生血管形成中发挥重要作用。靶向乳酸/p300/YY1乳酸化/FGF2轴可能为增生性视网膜病变提供新的治疗靶点。