人类远端肺图谱和谱系层级揭示双能干细胞

绘制构成细胞的空间分布和分子身份对于理解健康和疾病中的组织动态至关重要。我们缺乏人类远端气道的全面图谱，包括与呼吸系统疾病有关的终末和呼吸性细支气管（TRBs）。在这里，我们利用空间转录组学和显微切割的远端气道的单细胞分析，识别出以前未表征的、分子上独特的TRB细胞类型。这些包括气道相关的LGR5+成纤维细胞和TRB特异性的肺泡0型（AT0）和TRB分泌细胞（TRB-SCs）。连接组图谱和类器官共培养揭示LGR5+成纤维细胞在气道微环境中形成信号枢纽。AT0和TRB-SCs在灵长类动物中保守，并在人类肺发育过程中动态出现。利用非人灵长类肺损伤模型、人类类器官和组织标本，我们表明再生肺中的肺泡2型细胞（AT2）短暂获得AT0状态，从该状态它们可以分化为肺泡1型细胞或TRB-SCs。这种分化程序不同于在小鼠肺中鉴定的程序。我们的研究揭示了驱动双能的AT0细胞状态分化为正常或病理状态的机制。总之，我们的研究修正了人类肺细胞图谱和谱系轨迹，并暗示了灵长类肺再生和疾病中一种新的上皮过渡状态。