肿瘤微环境中低水平肿瘤坏死因子α通过Vasorin介导的糖酵解维持胶质瘤干细胞自我更新

背景：胶质瘤干细胞（GSCs）的自我更新是胶质母细胞瘤（GBM）治疗抵抗和复发的原因。肿瘤坏死因子α（TNFα）和TNF信号通路在临床前模型和肿瘤患者中显示出抗肿瘤活性。然而，基于胶质瘤基因组图谱数据库，TNFα对胶质瘤临床预后无显著意义。本研究旨在探讨肿瘤微环境中的TNFα是否维持GSCs的自我更新并促进胶质瘤患者的不良预后。方法：使用空间转录组学、免疫印迹、成球实验、极限稀释分析和基因表达分析来确定TNFα对GSC自我更新的作用。使用质谱、RNA测序检测、生物信息学分析、qRT-RNA、免疫荧光、免疫组织化学、单细胞RNA测序、体外和体内模型来揭示TNFα诱导的GSC自我更新的机制。结果：低水平的TNFα对GSC自我更新和胶质瘤不良预后具有促进作用。机制上，Vasorin（VASN）通过增强糖酵解介导TNFα诱导的自我更新。糖酵解产生的乳酸抑制肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的TNFα分泌，并将TNFα维持在低水平。结论：VASN介导的TNFα诱导的GSC自我更新为内源性TNFα对GBM作用失败提供了可能的解释。联合靶向VASN和TNFα抗肿瘤效应可能是治疗GBM的有效方法。