原神经生长因子-3通过促进TrkC介导的初级感觉神经元CCL2增加参与神经损伤诱导的神经病理性疼痛

神经损伤诱导的神经病理性疼痛仍然是一个重大且未解决的临床挑战。尽管研究不断，但针对该病症的治疗方案仍显不足。本文报道，在外周神经损伤后，神经生长因子-3（Nt3）mRNA及其编码的原神经生长因子-3（proNT3）蛋白在受损背根神经节（DRG）的神经元中上调，但在脊髓中未上调。在正常和神经损伤条件下，成熟的神经生长因子-3（NT3）蛋白在DRG中均检测不到。在受损DRG中基因阻断Nt3 mRNA/proNT3蛋白的上调，可减轻神经损伤诱导的神经病理性疼痛的发生和维持，而不影响急性/基础疼痛反应或运动功能。相反，模拟神经损伤诱导的DRG Nt3 mRNA/pro-NT3上调会产生神经病理性疼痛样症状。这些症状可通过鞘内注射NT3蛋白或选择性敲低DRG中原肌球蛋白受体激酶C（TrkC）（而非TrkA或TrkB）来缓解。值得注意的是，鞘内注射NT3也能缓解神经损伤诱导的神经病理性疼痛。从机制上讲，上调的proNT3通过激活受损DRG中的TrkC，促进了神经损伤诱导的CC趋化因子配体2（Ccl2）mRNA和CCL2蛋白的增加。鉴于CCL2是神经病理性疼痛发生的关键驱动因子，且Nt3 mRNA与TrkC和Ccl2 mRNA在DRG神经元中共表达，proNT3很可能通过促进DRG神经元中TrkC介导的CCL2增加来参与神经损伤诱导的神经病理性疼痛，这突显了治疗该病症的潜在治疗靶点。