前神经营养素-3通过促进TrkC介导的初级感觉神经元中CCL2增加参与神经创伤引起的神经病理性疼痛

由神经创伤引起的神经病理性疼痛仍然是一个重大且未解决的临床挑战。尽管正在进行研究，但针对这种疾病的治疗方案仍然不足。在这里，我们报道，在外周神经创伤后，受损背根神经节（DRG）中的神经元中神经营养素-3（Nt3）mRNA及其编码的前神经营养素-3（proNT3）蛋白上调，但在脊髓中则不上调。在正常和神经创伤条件下，成熟神经营养素-3（NT3）蛋白在DRG中均检测不到。基因阻断受损DRG中Nt3 mRNA/proNT3蛋白的上调可减轻神经创伤诱导的神经病理性疼痛的发展和维持，而不影响急性/基础疼痛反应或运动功能。相反，模拟神经创伤诱导的DRG Nt3 mRNA/proNT3上调会产生神经病理性疼痛样症状。这些症状可通过鞘内注射NT3蛋白或选择性敲低DRG中的原肌球蛋白受体激酶C（TrkC）（而非TrkA或TrkB）而得到缓解。值得注意的是，鞘内注射NT3也能减轻神经创伤诱导的神经病理性疼痛。在机制上，上调的proNT3通过激活受损DRG中的TrkC，促进神经创伤诱导的C-C趋化因子配体2（Ccl2）mRNA和CCL2蛋白的增加。鉴于CCL2是神经病理性疼痛发生的关键驱动因素，且Nt3 mRNA与TrkC和Ccl2 mRNA在DRG神经元中共表达，proNT3可能通过促进TrkC介导的DRG神经元中CCL2的增加参与神经创伤诱导的神经病理性疼痛，突出了治疗这种疾病的潜在靶点。