阿莫奈肽靶向NTSR1-PI3K/AKT/mTOR信号通路减轻肺动脉高压中的血管重塑

背景：肺动脉高压（PAH）是一种进行性疾病，由肺血管重塑驱动，主要归因于肺动脉平滑肌细胞的异常增殖和表型转换。方法：评估了特发性PAH患者肺脏、两种啮齿动物PAH模型（SU5416联合低氧和野百合碱诱导）以及血小板衍生生长因子BB（PDGF-BB）刺激的肺动脉平滑肌细胞中拓扑异构酶IIα的水平。还评估了拓扑异构酶II抑制剂阿莫奈肽在这些模型中的治疗潜力。整合转录组学和代谢组学分析用于鉴定阿莫奈肽调控的通路。通过在肺动脉平滑肌细胞中的过表达和敲低实验，进一步研究了神经降压素受体1（NTSR1）的作用。结果：拓扑异构酶IIα在特发性PAH患者肺脏、SU5416联合低氧和野百合碱诱导的啮齿动物PAH模型以及PDGF-BB刺激的肺动脉平滑肌细胞中显著上调。这种上调与DNA损伤增加和凋亡抵抗相关。阿莫奈肽治疗显著改善了两组动物模型的血流动力学，减轻了右心室肥厚，并抑制了肺血管重塑。在体外，阿莫奈肽抑制了PDGF-BB诱导的肺动脉平滑肌细胞增殖、迁移、凋亡抵抗和DNA损伤。机制上，阿莫奈肽下调NTSR1表达并抑制磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白信号通路。关键的是，NTSR1过表达消除了阿莫奈肽的有益作用，而NTSR1敲低则增强了这些作用。结论：我们的研究揭示了阿莫奈肽在PAH发病机制中的关键作用，并提示靶向拓扑异构酶IIα和NTSR1可能是治疗PAH的有前景的治疗方法。