阿莫那非靶向NTSR1-PI3K/AKT/mTOR信号通路减轻肺动脉高压血管重塑

背景：肺动脉高压是一种由肺血管重塑驱动的进行性疾病，主要由肺动脉平滑肌细胞的异常增殖和表型转换引起。方法：在特发性肺动脉高压患者肺部、两种啮齿动物肺动脉高压模型以及血小板衍生生长因子BB刺激的肺动脉平滑肌细胞中评估了拓扑异构酶IIα的水平。同时在这些模型中评估了拓扑异构酶II抑制剂阿莫那非的治疗潜力。采用整合的转录组学和代谢组学分析来识别阿莫那非调控的通路。通过在肺动脉平滑肌细胞中进行过表达和敲低实验进一步研究了神经降压素受体1的作用。结果：拓扑异构酶IIα在特发性肺动脉高压患者肺部、SU5416联合缺氧诱导以及野百合碱诱导的啮齿动物肺动脉高压模型以及PDGF-BB刺激的肺动脉平滑肌细胞中显著上调。这种上调与DNA损伤增加和凋亡抵抗相关。阿莫那非治疗显著改善了两种动物模型的血液动力学，减轻了右心室肥厚，并抑制了肺血管重塑。在体外，阿莫那非抑制了PDGF-BB诱导的肺动脉平滑肌细胞增殖、迁移、凋亡抵抗和DNA损伤。机制上，阿莫那非下调了NTSR1的表达并抑制了PI3K/AKT/mTOR信号通路。至关重要的是，NTSR1过表达消除了阿莫那非的有益作用，而NTSR1敲低则增强了这些作用。结论：我们的研究结果揭示了阿莫那非在肺动脉高压发病机制中的关键作用，并表明靶向拓扑异构酶IIα和NTSR1可能是治疗肺动脉高压的一种有前景的治疗方法。