IL-1β+肿瘤相关巨噬细胞通过放大PGE2-EP4信号加速胶质母细胞瘤进展

胶质母细胞瘤（GBM）具有高度炎症微环境，主要由活化的固有免疫细胞驱动，尽管由于T细胞浸润有限而被归类为免疫学冷肿瘤。肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）是疾病进展的关键因素，部分通过产生白细胞介素-1β（IL-1β）——一种具有促肿瘤功能的前炎症细胞因子。然而，IL-1β⁺ TAMs在GBM中的确切作用仍不完全清楚。本研究旨在阐明IL-1β⁺ TAMs对GBM恶性程度的功能贡献，并探讨其治疗相关性。单细胞RNA测序（scRNA-seq）分析显示，与正常脑组织相比，IL-1β⁺ TAMs在GBM组织中富集，其浸润升高与侵袭性肿瘤表型和不良预后相关。功能上，IL-1β刺激GBM细胞分泌炎症介质，如PGE2和TNFα。这些介质反过来上调巨噬细胞中C/EBPβ的表达，从而增强IL-1β的转录。机制上，肿瘤来源的PGE2和TNFα通过EP4受体信号协同激活C/EBPβ，启动一个自我维持的IL-1β-PGE2/TNFα-EP4-C/EBPβ-IL-1β反馈环路，放大GBM细胞与TAMs之间的促炎串扰。破坏PGE2/EP4信号有效抑制了IL-1β+ TAM的产生，并在临床前模型中减弱了肿瘤生长。我们的发现强调了GBM细胞如何通过PGE2和TNFα的协同作用，经由EP4受体和C/EBPβ激活，诱导巨噬细胞分泌IL-1β。肿瘤细胞与巨噬细胞之间的这种反馈环路促进了促炎性肿瘤微环境，驱动GBM进展。因此，靶向PGE2/EP4-C/EBPβ信号轴可能是一种有前景的免疫治疗策略，以破坏肿瘤-TAM串扰并抑制GBM进展。