巨噬细胞来源的FGFR1通过PLCγ介导的NF-κB炎症信号通路驱动动脉粥样硬化

目的：动脉粥样硬化（AS）是心血管发病和死亡的主要原因。动脉粥样硬化病变显示与成纤维细胞生长因子受体（FGFR）通路相关的蛋白水平升高。然而，FGFR信号在AS中的功能意义和机制尚不清楚。在本研究中，我们研究了成纤维细胞生长因子受体1（FGFR1）信号在AS发展和进展中的作用。方法和结果：对人动脉粥样硬化病变和喂食高脂饮食（HFD）的Apoe−/−小鼠主动脉的检查显示，巨噬细胞中FGFR1水平升高。我们在Apoe−/−小鼠中删除了髓系表达的Fgfr1，并显示FGFR1缺陷在HFD喂养的雄性和雌性小鼠中均减少动脉粥样硬化病变和脂质积累。当具有完整FGFR1的小鼠用FGFR抑制剂AZD4547处理时，也观察到髓系Fgfr1缺陷的这些保护作用。为了了解这种保护作用的机制基础，我们从小鼠中获取巨噬细胞，并显示FGFR1是巨噬细胞炎症反应和摄取氧化LDL所必需的。RNA测序显示，FGFR1活性通过磷脂酶C-γ（PLCγ）和核因子-κB（NF-κB）的激活介导，但独立于FGFR底物2。结论：我们的研究提供了巨噬细胞中一个新的FGFR1–PLCγ–NF-κB轴在炎症性AS中的证据，支持FGFR1作为AS相关疾病的潜在治疗靶点。