靶向NF-κB诱导激酶调节重症肌无力中的B细胞稳态

背景：B细胞免疫失调在重症肌无力（MG）中起关键作用。然而，靶向B细胞的治疗如利妥昔单抗可能导致长期外周B细胞清除，并允许浆细胞存活，导致频繁感染和复发。因此，我们旨在确定新的潜在治疗靶点，在抑制抗体分泌细胞（ASCs）的同时保留部分B细胞功能。方法：对处于活动期和缓解期的MG患者分选的CD19+B细胞进行RNA测序转录组分析。鉴定了与NF-κB和TNF信号相关的标志基因NF-κB诱导激酶（NIK/MAP3K14），并通过流式细胞术、qPCR和ELISA验证了新发MG患者和对照组中CD19+B细胞、CD4+T细胞和血清中NIK的表达水平。在体外和体内，分别在MG PBMCs、分选的B细胞和实验性自身免疫性MG（EAMG）大鼠模型中检测了NIK抑制剂（B022）对CD19+B细胞和CD4+T细胞功能的影响。结果：新发MG患者的CD19+B细胞、CD4+T细胞和血清中NIK表达水平上调。值得注意的是，血清NIK水平升高与疾病严重程度正相关，并随疾病缓解而下降。NIK抑制剂B022在体外显著降低B细胞活化、增殖、ASCs分化和致病功能，以及CD4+T细胞活化和Th17细胞分化。腹腔注射B022改善了EAMG大鼠的严重程度，并减少了致病性B和T细胞亚群的比例、抗体水平和突触后膜损伤。结论：用小分子激酶抑制剂靶向NIK可有效调节B细胞稳态，并在EAMG大鼠模型中表现出保护作用，可能是MG有效的新型治疗策略。