促进星形胶质细胞-神经元三碘甲状腺原氨酸穿梭减轻新生鼠缺氧缺血性脑病脑损伤

背景：新生儿缺氧缺血性脑病（HIE）是一种严重的终身致残性新生儿疾病，目前缺乏有效的治疗方法。星形胶质细胞-神经元串扰来源的信号分子有望改善预后，但相关HIE研究有限。方法：我们采用Rice–Vannucci模型在出生后第7天大鼠幼崽中建立缺氧缺血性脑损伤（HIBD），并通过组织病理学和激光散斑对比成像从结构和血流动力学上验证损伤。在P10进行全脑单细胞RNA测序，并对经受氧糖剥夺的星形胶质细胞进行蛋白质组学分析。我们使用多重免疫荧光原位描绘星形胶质细胞多样性。通过ELISA和Western blotting定量甲状腺激素和信号通路。通过组织病理学和Morris水迷宫评估治疗效果。结果：全脑单细胞转录组图谱揭示了星形胶质细胞和神经元之间的强转录耦合。在星形胶质细胞中，我们鉴定并功能表征了一个具有代谢和神经保护特征的Dio2⁺Slc1a2⁺亚群，该亚群在HIBD后显著耗竭。拟时间轨迹显示星形胶质细胞状态随时间动态转变，将Dio2⁺亚群的丢失和修复潜力置于背景中。在体内和体外，增强星形胶质细胞Dio2或给予外源性三碘甲状腺原氨酸（T3）可增强神经修复并改善早期和长期阶段的行为。结论：我们定义了一个以前未被认识的神经保护性星形胶质细胞亚群，并揭示了HIE中星形胶质细胞炎症反应的时间异质性。我们还确定了一种T3介导的星形胶质细胞-神经元串扰机制，可减轻HIBD，强调了一个可行的治疗途径。