施万细胞Lrp1缺失通过调节线粒体功能和TRPV1/TRPA1活性驱动三叉神经元敏化及口面部疼痛

背景：口面部疼痛影响10-15%的成年人，是一种常见的慢性疼痛，仍是一个主要的临床挑战。施万细胞在这种病理生理学中的作用尚未完全了解。施万细胞中的低密度脂蛋白受体相关蛋白1（LRP1）在口面部疼痛机制中的作用尚不清楚。发现：我们证明，小鼠施万细胞特异性条件敲除Lrp1（scLrp1−/−）导致口面部区域明显的机械和热超敏反应。对scLrp1−/−小鼠三叉神经节（TG）的RNA-seq显示，线粒体和代谢途径、活性氧（ROS）信号、钙稳态和神经退行性相关过程发生了广泛变化。Seahorse代谢通量分析和生化分析进一步证实了TG中线粒体功能和ROS产生的改变。此外，从scLrp1−/−小鼠分离的TG中，机械和热敏感离子通道TRPV1和TRPA1过度表达并敏感化。从scLrp1−/−小鼠分离的施万细胞显示出oxLDL摄取缺陷和过量的H₂O₂释放。来自LRP1缺失施万细胞的条件培养基在体内诱导口面部超敏反应，并在体外以TRPV1/TRPA1依赖性方式强烈激活TG神经元。结论：我们的结果表明，施万细胞LRP1保护线粒体功能并支持三叉神经系统中的神经元-胶质细胞代谢偶联。LRP1在施万细胞中的缺乏在无外部损伤的情况下驱动口面部疼痛，这一发现突显了施万细胞作为慢性疼痛的主动驱动者而非被动放大器，并确定LRP1是口面部疼痛管理的有前景的靶点。