混合谱系激酶结构域样蛋白缺乏加重对乙酰氨基酚肝毒性小鼠模型中的早期损伤

对乙酰氨基酚过量是美国药物性肝毒性和急性肝衰竭的主要原因。已确定对乙酰氨基酚过量后肝细胞死亡的主要模式是通过坏死，并且现在认识到这是通过涉及RIP激酶的调控途径发生的。这些激酶连同假激酶MLKL是经典坏死性凋亡细胞死亡的核心参与者。尽管对坏死性凋亡在对乙酰氨基酚诱导的肝损伤中的作用持怀疑态度，但最近的研究表明MLKL具有不依赖坏死性凋亡的作用，这促使我们重新审视这种假激酶在对乙酰氨基酚病理生理学中的作用。用中度（300 mg/kg）过量对乙酰氨基酚处理Mlkl−/−小鼠，在给药后6和12小时肝损伤加重，表现为血浆丙氨酸氨基转移酶活性升高，以及伴有谷胱甘肽水平降低的广泛坏死。有趣的是，这些Mlkl−/−与野生型小鼠之间的差异在24小时时间点被消除，而这一时间点此前已被其他人研究过。在对乙酰氨基酚给药后6和12小时，Mlkl−/−小鼠表现出AIF和核酸内切酶G的易位增强，而不影响JNK激活，提示在缺乏MLKL的情况下线粒体通透性转换增强。MLKL缺乏也影响自噬、未折叠蛋白反应和内质网应激，在给药后6小时p62和LC3B水平降低，CHOP和GRP78表达增加。总之，我们的研究结果揭示了MLKL在对乙酰氨基酚诱导肝损伤早期阶段的非经典作用，值得进一步探索其对对乙酰氨基酚病理生理学的影响。