黑皮质素4受体刺激可防止小鼠长期暴露于氟西汀引起的抗抑郁药相关性体重增加

与增加大脑血清素信号传导的预测厌食效应相反，长期使用选择性血清素再摄取抑制剂（SSRI）类抗抑郁药与体重（BW）增加相关。这种不良后果增加了转变为肥胖的风险，并干扰治疗依从性。在此，我们表明口服给予氟西汀（Flx），一种广泛处方的SSRI，在健康小鼠中通过增强食物摄入在两个不同时间点通过两种不同机制增加了体重。在数小时内，Flx通过触发5-羟色胺受体1a（Htr1a）介导的自抑制信号，降低了一部分脑干血清素能神经元的活性。在较长的治疗期后，Flx削弱了5-羟色胺受体2c（Htr2c）的表达和信号传导，降低了cAMP反应元件结合蛋白（CREB）和STAT3的磷酸化，并抑制了下丘脑神经元中前阿黑皮素原（POMC，α-黑素细胞刺激激素[α-MSH]的前体）的产生，从而增加了食物摄入。因此，通过用Flx和脂质运载蛋白2（一种通过该受体发出信号的厌食激素）共同处理小鼠，外源性刺激黑皮质素4受体（Mc4r）使进食和体重恢复正常。Flx和其他SSRI也抑制人神经元细胞系中的CREB和STAT3磷酸化，表明这些非经典效应也可能发生在长期接受SSRI治疗的个体中。通过定义长期SSRI相关性体重增加的分子基础，我们提出了一种对抗这种效应的治疗策略。