ASCL1在允许性细胞环境中驱动EGFR突变肺癌对奥希替尼的耐受性

大多数EGFR突变的肺腺癌对EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）反应良好。然而，这些反应大多是不完全的，即使在最大反应时仍有耐药残留病灶。这种残留病灶最终可导致复发，大多数患者最终会出现复发。为了研究体内残留肿瘤细胞的细胞和分子特性，我们利用了EGFR突变肺癌的患者来源异种移植（PDX）模型。皮下EGFR突变PDX用第三代TKI奥希替尼治疗，直至最大肿瘤消退。残留组织不可避免含有肿瘤细胞，这些细胞在转录水平上与治疗前肿瘤整体不同。单细胞转录分析提供了治疗前肿瘤中存在与耐药细胞匹配的细胞谱的证据。在分析的其中一个PDX中，奥希替尼治疗引起了显著的转录组变化，其特征是神经内分泌谱系转录因子ASCL1的上调。机制上，ASCL1通过启动上皮-间质转化基因表达程序在允许性细胞环境中赋予耐药性。这项研究揭示了对耐药生物学、细胞通过TKI治疗的塑性以及为何特定表型仅在特定肿瘤中观察到的重要见解。