膀胱癌中FGFR3改变刺激丝氨酸合成，诱导免疫惰性巨噬细胞抑制T细胞募集和活化

FGFR3改变在膀胱癌患者中常见。尽管FGFR酪氨酸激酶抑制剂erdafitinib已被批准用于FGFR3改变（aFGFR3）膀胱癌患者的靶向治疗，但缓解率仍不理想，促使开发改善治疗反应的策略。在此，我们在人类aFGFR3膀胱癌中观察到免疫沙漠肿瘤微环境（TME）表型，并证明突变型FGFR3在小鼠膀胱癌模型中间接诱导“冷”TME。单细胞RNA测序揭示了巨噬细胞在诱导aFGFR3肿瘤冷TME中的核心作用。aFGFR3肿瘤中的巨噬细胞表现出T细胞募集和抗原呈递能力降低。突变型FGFR3诱导的膀胱癌细胞丝氨酸合成增加激活了巨噬细胞中的PI3K/Akt通路，使其转变为免疫惰性表型。用duvelisib靶向aFGFR3肿瘤中的PI3K通过逆转巨噬细胞表型取得了有前景的疗效，duvelisib和erdafitinib联合治疗显示出增强的抗肿瘤活性。总的来说，这些发现揭示了突变型FGFR3癌细胞增强的丝氨酸合成外流在将巨噬细胞转变为免疫惰性表型中的关键作用。逆转巨噬细胞表型有望增强erdafitinib的疗效。