钙粘蛋白6调控类风湿关节炎中成纤维样滑膜细胞的功能

背景：钙粘蛋白（CDH），如CDH11，是参与健康和疾病状态下细胞间相互作用的糖蛋白黏附分子。CDH11已被证明在类风湿关节炎（RA）成纤维样滑膜细胞（FLS）中发挥重要功能。在转录组表达研究中，我们观察到钙粘蛋白6（CDH6）在RA中的表达高于骨关节炎（OA）。CDH6与癌症进展相关，但关于CDH6在RA中的作用知之甚少。本研究探讨CDH6在FLS中的表达、调控、功能以及其在RA滑膜中的分布。方法：从接受关节置换术的RA或OA患者获取滑膜组织和FLS。使用公共数据库评估RA和OA FLS中CDH6的表观遗传标记和表达。通过RT-PCR、Western blot和免疫染色检测CDH6表达。用细胞因子和生长因子刺激RA和OA FLS，检测CDH6 mRNA表达。使用siRNA沉默CDH6，研究其对迁移、细胞生长、凋亡、自噬、细胞周期和信号传导的影响。结果：在我们对钙粘蛋白家族表达的分析中，RA FLS中CDH6表达高于OA FLS。这与RA FLS中CDH6启动子的差异染色质可及性和组蛋白标记相关。基于组蛋白去乙酰化酶抑制剂的实验，H3K27ac被确定为RA FLS中CDH6表达的重要调控因子。TGFβ而非IL-1β、TNF、IL-17A、IFNγ、IL-6或PDGF增加了培养的RA FLS中CDH6的表达。CDH6敲低显著降低了RA FLS的迁移和细胞生长。后者与CDH6缺陷FLS中凋亡增加相关。免疫荧光显示CDH6蛋白分布在培养FLS的膜、核周和核区域。在RA滑膜组织中，CDH6在衬里和衬里下区域的FLS和巨噬细胞中表达。结论：由于表观遗传和局部滑膜炎条件，RA FLS中CDH6表达升高，促进迁移、存活和细胞生长，这些是侵袭性RA FLS的特征。细胞内分布提示除了黏附和同型聚集外，还有额外的功能，如信号传导和基因调控。这些数据表明，CDH6通过影响病理性的FLS行为促进RA发病机制，并可能成为一个治疗靶点。