白介素 33

白介素 33（IL-33），又名 IL-1F11，由 Th2 细胞, 肥大细胞和先天性的淋巴细胞产生。

结构：人和小鼠 IL-33 cDNA 分别编码 270 和 266 个氨基酸的多肽，计算其相应全长蛋白质的分子量分别为 30 kDa 和 29.9 kDa

功能：主要参与 Th2 细胞介导的免疫应答、调节肥大细胞的功能，还作为一种细胞内的核因子，能调节基因转录的特性。IL-33 可引起并调控多种炎症反应，可能在慢性炎症和自身免疫性疾病中发挥作用。

一般性质：

1.小鼠 IL-33 mRNA 在胃、肺、脊髓、脑和皮肤中高表达，在淋巴组织、脾、胰腺、肾和心脏中低表达。人不同组织的平滑肌细胞、肾小球膜细胞和支气管、小气道的上皮细胞显示 IL-33 mRNA 组成性表达。牛皮癣皮肤样品以及肺的肺泡蛋白沉积症中 IL-33 mRNA 的表达显著升高。激活的人树突状细胞和巨噬细胞表达低水平的 IL-33 mRNA，而小鼠 IL-33 mRNA 在静止的树突状细胞和激活的巨噬细胞中表达

2. IL-33 属于 IL-1 家族的一个新成员，即 IL-1F11，IL-33 结合 IL-1 受体家族成员 ST2，活化核因子 NF-kB 和丝裂原激活的蛋白激酶 (MAPK)，诱导 Th2 细胞因子的产生，在多种炎症免疫过程中发挥重要作用。人 IL-33 基因定位于人 9 号染色体 (9p24.1) 上，小鼠的 IL-33 基因位于 19 号染色体 (19qC1)。人和小鼠 IL-33 cDNA 分别编码 270 和 266 个氨基酸的多肽，相应全长蛋白质的分子量分别为 30 kDa 和 29.9 kDa。IL-33 的 N 末端没有明显的信号肽，IL-33 作为大的前蛋白原形式产生和分泌，该前蛋白原需要充分加工以释放成熟的生物活性形式。

3. IL-33 的受体复合物由 ST2 和 IL-1RAcP 组成。IL-33 在体内诱导的作用需要 IL-1RAcP 的参与。IL-33 是 ST2L 的特异性配体，ST2 基因在几种细胞如成纤维细胞和肥大细胞中表达，另外也在鼠和人的 Th2 细胞中特异性表达，IL-33 信号转导依赖于其受体 ST2 的表达，IL-33 与 ST2 结合，通过下游信号分子髓样分化因子 88(MyD88)，IL-1 相关蛋白激酶 (IRAK) 和肿瘤坏死因子受体相关因子 6(TRAF6)，使 NF-B 和 MAPK 激活，，从而调节基因的转录，导致 Th2 细胞因子 IL-4、IL-5 和 IL-13 的产生和随后的生物学功能发挥。

生物活性：

1.IL-1 家族成员 IL-18 和 IL-1促进前炎症和 Th1 相关的反应。IL-33 通过其受体激活 NF-B 和 MAPK，导致 IL-4，IL-5 和 IL-13 等 Th2 细胞因子的表达，加重粘膜组织的病理性损伤 [1]。IL-33 的受体 ST2 选择性地在 Th2 细胞上表达，而在 Th1 上不表达。ST2 与炎症反应强烈相关，如哮喘病人中可溶性 ST2 表达水平升高和 ST2 能有效地治疗胶原诱导的关节炎。Komai-Koma 等 [6] 发现 IL-33 是一种体内外 Th2 细胞的有力的趋化剂，在体外，重组 IL-33 能增加 Th2 细胞的比例、以 IL-33 浓度依赖的方式诱导 Th2 细胞形态学上的改变并使其迁移进入胶原基质 ；在体内则吸引过继转移的 ST2(+)Th2 细胞到 IL-33 注射的部位。因此，IL-33 通过主动募集 Th2 细胞到炎症位点，而使 IL-33 在维持慢性炎症中起关键的作用。

2. IL-33 能调节肥大细胞的发育与功能。在体外，IL-33 促进人 CD34+肥大细胞前体的成熟和诱导肥大细胞产生前炎症细胞因子和趋化因子。IL-33 能诱导小鼠骨髓衍生培养肥大细胞 (BMCMC) 以非 IgE 方式产生 IL-13 和 IL-6，IL-33 以 MyD88- 依赖的方式促进这些细胞因子的产生，但 IL-33 不诱导和增强这些肥大细胞脱颗粒，在无 IgE 的条件下，高浓度的 IL-33 能延长 BMCMC 的生存。IL-33 能以剂量和时间依赖的方式刺激小鼠肥大细胞株 P815 细胞和 BMCMC 分泌 IL-6，增加 IL-6 和 IL-1b mRNA 的表达，IL-33 亦诱导 BMCMC 产生 IL-1b，肿瘤坏死因子 (TNF)-a，单核细胞趋化蛋白 (MCP)-1 和前列素 D(PGD)2[10]。IL-33 诱导 BMCMC 释放前炎症细胞因子，显示 IL-33 具有同 IL-1 和 IL-18 相似的前炎症作用，另外，IL-33 还具有前面描述的与 IL-1 和 IL-18 不同的 Th2 型获得性免疫反应活性 [ 5 ]。I L - 3 3 能促进人脐带血来源肥大细胞 ( H U C B M C ) 的生存及粘附到纤连蛋白、诱导 HUCBMC 中 IL-8 和 IL-13 的产生。因此，IL-33 在变态反应和其它疾病中可能增强肥大细胞的功能。

3. IL-33 还有其他的一些生物学功能。同 IL-1a 等相似，IL-33 是一种多功能蛋白质，它不仅是一种前炎症细胞因子，它也作为一种内皮细胞衍生的染色质相关的核因子，具有转录抑制的特性。IL-33 可明显地抑制血管紧缩素-II 和苯肾上腺素诱导的心肌细胞肥大和纤维化，它抑制血管紧缩素-II 和苯肾上腺素诱导的 NF-kBa 抑制剂的磷酸化和 NF-kB 核结合活性，而可溶性 ST2 则可封闭 IL-33 的这种抑制作用。

临床意义:

用于自身免疫性疾病和心血管疾病，哮喘，胃肠道和肺部疾病的治疗，IL-33 被认为可靶治疗特异性，风湿性和自体免疫疾病。

1. 在血管性疾病中的作用

IL-33 组成性表达于正常人皮肤、小肠、脐静脉 和肺的血管内皮细胞细胞核。IL-33 表达于融合的内皮细胞， IL-33 可通过促进内皮细胞的增殖、迁移和分化，促进血管发生，降低细胞间粘连蛋白 相互作用提高血管渗透性。因此，IL-33 可能参与血管性疾病的发生。

2. 在变态反应性疾病中的作用

哮喘患者血清和组织中 ST2 和 IL-33 mRNA 及蛋白质量表达增加。在卵白蛋白诱导的小鼠气道炎症哮喘模型的血清或肺组织中，可溶性 ST2 和 IL-33 mRNA 表达明显增加。在 2,4-二硝基氟苯诱导的小鼠接触性皮炎的皮肤中，ST2 mRNA 表达增加。此外，IL-33 还在过敏性结膜炎、鼻炎、过敏性休克和特应性皮炎中表达显著增加。这些结果表明 IL-33 及其受体与上述过敏性疾病的发病机制有密切关系。

3. 在自身免疫性疾病和炎症性疾病中的作用

Th17 细胞介导的自身免疫性疾病如类风湿性关 节炎患者的关节液中可溶性 ST2 表达增加，血清、关节液或炎症部位的 IL-33 mRNA 及蛋白质水平也增加。系统性红斑狼疮患者血清中可溶性 ST2 水平增高。因此，阻断 IL-33 及其受体信号通路有可能为治疗关节炎和系统性红斑狼疮提供新的治疗策略。研究显示，给予 IL-33 后可刺激 IL-5 的产生，抑制 Th1 细胞活性进而改善载脂蛋白 E 缺乏的小鼠发生动脉粥样硬化，可见，IL-33 对疾病发展也起到保护性作用。在绿脓杆菌性角膜炎的小鼠模型中，ST2 通过下调 Th1 型细胞因子，上调 Th2 型细胞因子尤其是 IL-10 的表达，可减轻角膜感染和炎症反应。IL-33 还可以通过角膜中巨噬细胞极化产物的抗炎症介质来减轻绿脓杆菌性角膜炎的炎症反应。

综上所述，IL-33 是具有多种效应的促炎症因子，在调节固有免疫应答特别是肥大细胞的功能方面发挥重要作用，作为一种前炎症细胞因子可引起组织免疫病理损伤。IL-33 能够诱导并调控多种炎症反应，它可能在慢性炎症和自身免疫性疾病中发挥重要作用。

编辑： weicf    来源：丁香园