白细胞介素-31（IL-31）

IL- 31 是 Dillon 等人在 2004 年发现的一种四螺旋结构的细胞因子，属于 IL- 6 细胞因子家族，但和 IL- 6 细胞因子家族具有较低的同源性，主要由活化的 CD4+T 淋巴细胞分泌，特别是活化的辅助性 Th2 细胞、肥大细胞、单核细胞/巨噬细胞以及树突状细胞。除了 IL- 6 和 IL- 31，这个家族还包括 IL- 11、IL- 27、抑瘤素、白血病抑制因子、睫状神经营养因子及类心肌营养素因子。IL- 31 主要作用靶点位于皮肤、肺、肠以及神经系统。IL- 31 在睾丸、骨髓、胸腺、脾脏、肾脏和骨骼肌中也有低水平的表达。有研究表明 IL- 31 在皮炎、瘙痒、过敏性哮喘等过敏性疾病中发挥重要作用。

一、结构

成熟 IL-31 分子由 141 个氨基酸组成，含 4 个α螺旋结构；基因定位于 12q24.31。

二、功能

Th2 细胞表达的细胞因子，活化多种 Stat 分子，参与变态反应和炎症性疾病。到目前为止, 已发现 IL-31 的功能涉及如下几方面：

1. 激活 STAT, 但可溶性 IL-31RAV3 能阻断此作用。

2. 能诱导趋化因子的基因表达。人 IL-31 能刺激 NHEK 里 GRO1α(CXCL1)、TARC(CCL17)、MIP3β(CCL19)、MDC(CCL22)、MIP-3(CCL23)、MIP-1β(CCL4) 和 I-309 的基因表达增加到 3~9.5 倍, 但是其他大多数白介素和细胞因子表达则不受影响。IL-31 刺激诱导这些趋化因子表明,IL-31 可能在体内招募多形核细胞、单粒细胞和 T 细胞到皮肤炎症部位。

3. 能诱导小鼠产生皮炎。在 IL-31 转基因小鼠里, 存在低浓度的血清 IgE 和 IgG1, 表明 IL-31 以非依赖性 IgE 方式诱导秃头症和瘙痒病, 类似于非特应性皮炎病人, 急性特应性皮炎主要是通过 Th2 细胞和其产物介导的, 因为 Th2 和 Th1 细胞都能产生 IL-31, 所以很可能 IL-31 参与急性和慢性特应性皮炎或调节这两个 T 细胞亚型之间转换的过程,IL-31 转基因小鼠的皮炎可能是通过组成型表达 IL-31 受体的细胞介导的。

4. 参与呼吸道疾病。从抗原诱导的气道高反应性小鼠模型里分离的患者组织表达 IL-31RAmRNA 增强, 证明了内源性 IL-31 受体在肺和支气管肺泡灌洗的疾病过程其间能调节, 这可能表明 IL-31 参与哮喘的调节, 但 OSMmRNA 虽存在但在患病肺组织或肺驱动的上皮细胞里表达没有差别, 只在支气管肺泡灌洗细胞样本里监测到。人 IL-31 的基因定位与哮喘连锁标志相关联, 进一步说明了 IL-31 与哮喘密切相关。事实上, 现在已清楚确诊为特应性皮炎的不同个体其哮喘的发病率较高。总之, 确定 IL-31 在来源如瘙痒症、特应性皮炎及哮喘疾病的患者样本里是否过度地表达是非常有用的, 若 IL-31 的确是这些疾病或其他疾病关键性启动剂的话, 那么中和 IL-31 的制剂就能有效治疗这些疾病。

三、一般性质

1. IL-31 受体

   2002 年, 美国 Genentech 公司的 Ghilardi 等克隆了新型的 I 型细胞因子受体-gp130 样单核细胞受体 (gp130-likemonocytereceptor,GLM-R)。2003 年, 法国国立卫生与医学研究所 (INSERM) 的 Diveu 等鉴定了新型细胞因子受体-GPL130 样受体 (gp130-likereceptor,GPL)。2004 年, 美国 ZymoGenetics 公司的 Dillon 等也克隆了 IL-31 受 体 A(IL-31RA),IL-31 功能受体复合物由 OSMR 和另一亚基组成。氨基酸序列比较,GLM-R、GPL 和 IL-31RA 为另一亚基不同变异体, 且 GPL 和 IL-31RA 本身也存在不同变异体。

2. IL-31 蛋白

   人 IL-31 cDNA 编码 164 个氨基酸 (aa) 的蛋白质前体, 信号肽为 23aa, 成熟蛋白质为 141aa; 小鼠 IL-31cDNA 编码 163aa 蛋白质前体, 其成熟蛋白质与人 IL-31 有 31%aa 同源,IL-31 具有 4 个α螺旋的二级结构, 属于短链细胞因子成员。人 IL-31 和小鼠 IL-31 基因分别定位于 12q24.31 和 5q11 上。

   用定量实时 PCR 检测, 人 IL-31 的基因在睾丸、骨髓、骨骼肌、肾脏、结肠、胸腺、小肠和气管里低水平表达; 活化的 CD8+ T 细胞低水平表达, 静息的或活化的 NK 细胞或单核细胞或静息 B 细胞都不能表达 IL-31mRNA。活化的 CD4+ T 细胞能表达 IL-31mRNA。

   短期动力学分析表明, 在用抗-CD3 和抗-CD28 或用这些抗体加偏向 Th1 或 Th2 条件刺激小鼠 T 细胞活化的早期 (3~6 小时内) 表达小鼠 IL-31mR-NA, 且偏向 Th2 细胞亚群较高水平表达小鼠 IL-31mRNA; 同样地, 偏向人 Th1 和 Th2 细胞亚群表达人 IL-31mRNA 的表达模式。总之,IL-31 代表一种 Th2 细胞优先表达但不是唯一表达的以前未鉴定的 T 细胞衍生的细胞因子。

3. IL-31 受体
   

   IL- 31 功能受体是由 IL- 31Ｒ和 OSMＲ两个亚基组成的异源二聚体复合物，但是 IL- 31 与其他 IL- 6 细胞因子家族中其他细胞因子不同的是，IL- 31 没有利用 gp130 作为受体亚基， 而是与 gp130 具有约 28% 序列同源性的 IL- 31ＲA 结合。

四、IL- 31 的生物学作用

IL- 31 的生物学作用目前还不完全清楚，研究表明 IL- 31 可能在特应性皮炎、瘙痒症、过敏性哮喘诱导产生细胞因子和趋化因子、细胞增殖分化、造血、炎症反应和免疫应答等方面发挥重要作用。

五、IL-31 及其受体的生物学活性

1. IL-31 与皮炎等炎性疾病

   过表达 IL-31 的转基因小鼠的搔痒行为明显增多，并且会出现毛发脱落、皮肤溃烂等症状，其特征和人特应性皮炎患者的症状非常相似。对来自于特应性皮炎患者的皮肤进行研究也发现 IL-31 的表达量比正常人明显增高。另外，在特应性皮炎患者体内葡萄球菌超抗原能够迅速地诱导 IL-31 的表达。这些都说明了 IL-31 可能是皮炎的致病因子。后来的研究证明 IL-31 可能只是引起了搔痒症，并不是皮炎的直接诱因。由于痒而长期抓挠才最终导致皮肤的溃烂。对人类特应性皮炎天然模型 NC/Nga 小鼠的研究也得到了相同的结论。

   气管高反应性动物模型患病组织中 IL-31RA 的表达量升高；患有特应性皮炎的人群的哮喘发病率比正常人群要高；哮喘标志基因与 hIL-31 基因连锁，都定位在 12q24.31。这些都说明了 IL-31 可能与哮喘病的发生存在一定的联系。但是，过表达 IL-31 的转基因小鼠的肺部并没有出现哮喘病症状，这说明 IL-31 可能仅仅是促进了哮喘病的发生，并不是其主要原因。最近的研究还发现 IL-31 与肠炎有关。

2. IL-31 与抗原递呈

   在 IFN-γ和 LPS 的共同刺激下单核细胞可以同时表达 IL-31RA 和 OSMR 两种受体亚基。LPS 可以通过 Toll-样（Toll-like）受体 4 激活细胞，它是适应性 TH1 反应所必需的。另外，它也能在变应性致敏（allergic sensitization）小鼠模型体内诱导 TH2 反应。这些数据说明 IL-31 通过单核细胞或树突细胞可能具有调节抗原递呈的作用。

3. IL-31 与趋化因子

   在 hIL-31 的刺激下，人类表皮角化细胞（NHEKs）中有几种趋化因子基因被诱导表达，他们分别是编码 GRO1α（CXCL1）、TARC（CCL17）、MIP3β（CCL19）、MDC（CCL22）、MIP-3（CCL23）、MIP-1β（CCL4）和 I-309 的基因。IL-31 对趋化因子的诱导说明它可能具有招募分叶核细胞（polymorphonuclearcell）、单核细胞和 T 细胞到皮肤炎症位点的活性。

4. IL-31 与造血作用

   与野生型小鼠相比，IL-31R-/-小鼠的较不成熟的骨髓造血祖细胞的数量明显减少，循环状况明显下降。这说明在体内 IL-31 对较不成熟的骨髓造血祖细胞的增殖存活具有阳性调节作用。体外的实验也证实了 IL-31 对骨髓造血祖细胞的存活具有明显的延长作用。

5. IL-31 与细胞的增殖和迁移

   MAPK 和 Akt 的激活与细胞增殖有关，IL-31 能够激活这两条信号通路说明 IL-31 可能具有调节细胞增殖的活性。对肺上皮细胞所做的研究表明 IL-31 可以通过激活 STAT3 抑制细胞增殖。但是对肠上皮细胞的研究却发现，在细胞浓度比较高的时候却丧失了抑制的活性甚至能够促进细胞增殖。另外，以 HCT116 对象进行的研究还发现，IL-31 具有明显的增加细胞迁移（migration）的能力。

六、临床意义

1. IL-31 是具有 4 个螺旋结构的多肽链，具有调节细胞增殖的功能，并且在炎症反应中起重要作用。IL-31 受体主要分布于上皮细胞和淋巴细胞，IL-31 通过与 IL-31RA 和 OSM R 组成的异源二聚体复合物结合激活 JAK-STAT、M APK、PI3K/ AKT 信号通路传导信号。Z. Lei 等人通过 RT-PCR 法研究哮喘患者血液标本中干细胞因子、IL-17、IL-31 的表达，发现哮喘患者 IL-31 和干细胞因子的表达显著高于对照组，提示 IL31 和干细胞因子的表达可作为哮喘诊断的参考标志物。研究发现哮喘患者急性发作期 IL-31 水平显著高于健康者血清水平，经过治疗后 IL-31 水平下降，用药前后差异有统计学意义。说明哮喘患者血清 IL-31 水平升高可提示其处于急性发作期。

2. 白细胞介素 31（IL-31）是一种新发现的细胞因子，主要由活化的 Th2 细胞产生。IL-31 其功能受体是由 IL-31R 和抑瘤素 M 受体（OSMR，oncostatinM receptor）两个亚基组成的异源二聚体复合物。有研究显示，来自气道过敏症的动物模型病变组织中的 IL-31 受体表达增加。IL-31 成为连接变性鼻炎中 T 细胞和皮肤瘙痒的细胞因子。很多研究集中在变应性鼻炎和特应性皮肤炎中，发现变应性鼻炎和特应性皮炎患儿的疾病活动度和 Th2 细胞因子水平显着相关性，IL-31 在变应性鼻炎和慢性特应性皮炎的皮肤 T 细胞表达增加。

3. 血清 IL-31 是 2004 年发现的新细胞因子，因其受体和 IL-6 受体相似，归属于 IL-6 细胞因子家族。IL-31 由 Th1 细胞及 Th2 细胞分泌，在生理状态下表达水平较低，在激活 CD4+T 细胞后高表达。Nobble 等研究发现 IL-31 在特应性皮炎皮损中表达增高。Song 等研究表明，血清中 IL-31 因子与组织中 IL-31 mＲNA 表达量在特应性皮炎患者中比正常人明显增高，且与皮炎严重程度呈正相关，认为血清 IL-31 因子是引起瘙痒及皮炎的原因。这些都说明血清 IL-31 可能是皮肤炎症性疾病的致病因子。目前关于 IL-31 水平与银屑病关系的研究甚少，而在本研究中显示，寻常型银屑病患者血清 IL-31 表达水平较对照组的健康体检者明显升高，且进展组高于稳定组，说明 IL-31 可能参与寻常型银屑病的发生发展进程，且 IL-31 表达水平与 PASI 评分成正相关，说明 IL-31 表达水平与寻常型银屑病皮损面积及炎症程度正相关。

编辑： zhuq    来源：丁香园