白细胞介素-29（Human IL-29）

白细胞介素-29（Interleukin-29，IL-29）是近年发现的一种细胞因子，又称为干扰素（Interferon λ1，IFNλ1），其与 IL-28A 和 IL-28B 同属 IFNλ 家族（IFNλs）。IL-29 通过结合特殊的异二聚体受体复合物起始信号的转导和发挥生物学作用，其与Ⅰ型 IFN 共享相同的 Jak-STAT 信号传导途径，促进一组共同基因的表达。因此，IL-29 表现出一些与Ⅰ型 IFN 相同的性质，如抗病毒、抗增殖、体内抗肿瘤以及免疫调节等生物学活性。

人 IL-29 基因定位于 19 号染色体长臂（19q13. 13），包含 5 个外显子，这与 IL-10 家族成员的基因结构相似，但与Ⅰ型 IFN 的基因结构（只含 1 个外显子）有明显差异。IL-29 启动子的结构与Ⅰ型 IFN 非常相似，均包含与干扰素β 启动子结合蛋白 3、干扰素启动子结合蛋白 7 的结合位点以及至少有 1 个功能性的核因子κB 结合位点 ［4-5］。IL-29 的 mRNA 全长 856 bp，其开放阅读框为 603 bp。IL-29 蛋白质一级结构的氨基酸序列中包含预测的 25 个氨基酸的信号肽和 181 个氨基酸的成熟肽。通过多序列比对分析发现，IL-29 与 IL-28A／IL-28B 之间的同源性达 81％。氨基酸序列分析表明，IL-29 的蛋白质一级结构中含 5 个半胱氨酸残基，形成两个二硫键，分别位于 Cys49 与 Cys145、Cys112 与 Cys147 之间，对 IL-29 的正确折叠和生物学活性非常重要。IL-29 肽链的 Asn43 存在 1 个 N-连接糖基化位点和 6 个潜在的 O-连接糖基化位点。通过对 IL-29 在其高亲和力受体（IFNλR1）中的晶体结构分析显示，IL-29 肽链的二级结构由 A～F 6 个螺旋组成，其中螺旋 A、C、D 和 F 形成 4 股螺旋束结构。在拓扑学上，IL-29 的二级结构与 IL-10 及其家族成员 IL-19、IL-22 相似。

IL-29 主要在上皮细胞和肝细胞中表达，在人血液、大脑、肺、胰脏及睾丸中也有低水平的表达。但不同起源的造血和非造血细胞被各种病毒感染后，可诱导表达 IL-29，目前已发现单链（－）RNA 病毒、甲型流感病毒、水泡性口炎病毒、仙台病毒、新城鸡瘟病毒、副流感病毒Ⅲ、腮腺炎病毒、麻疹病毒、单链（＋）RNA 病毒、鼻病毒-16、心肌炎病毒、辛德毕斯病毒、登革热病毒、柯萨奇 B1 病毒、鼠肝炎病毒、双链（ds）DNA 病毒、单纯疱疹病毒-1、单纯疱疹病毒-2、BK 病毒、鼠巨细胞病毒和丙型肝炎病毒等可诱导感染细胞表达 IL-29/IL-28。Coccia 等发现，单核树突状细胞受脂多糖（Lipopolysaccharide，LPS）刺激后，迅速而短暂地表达 IL-29，在受刺激 1～8 h 之间达峰值。Wolk 等对不同的单核细胞进行对比后发现，用 LPS 刺激外周血单核细胞，只产生 IL-29 而不产生 IL-28A，而且IL-29 的表达量比用 LPS 刺激不成熟或成熟的树突状细胞的表达量低。Bossios 等的研究表明，初级支气管上皮细胞在处理房尘螨抗原时，产生大量的 IL-29。

IL-29 和 IL-28 共用一个由Ⅱ型细胞因子受体家族成员 IL-28R1（或称 CRF2-12／IFNλR1）和 IL-10R2CRF2-4）组成的异二聚体受体复合物，其中 IL-28R1 为结合亚基，IL-10R2 为辅助亚基。。IL-29 的受体复合物的辅助亚基 IL-10R2 也是Ⅰ型 IFN、IL-10、IL-22 和 IL-26 的受体组成部分，其在造血和非造血细胞中普遍表达，因此对 IL-29 的细胞应答无特异性 ［19］；IL-28R1 是 IL-29 和 IL-28 的共用受体中所特有的结合亚基，对 IL-29 的细胞应答具有特异性。IL-28R1 存在两种剪接变异体：第 1 种缺乏与外显子Ⅶ相应的部分，导致其只有 491 个氨基酸，胞内区缺失 29 个氨基酸；第 2 种缺失 244 个氨基酸。IL-28R1 的两种剪接变异体的存在可能是一些免疫细胞对 IL-29 无应答或表现出不同应答反应的原因。研究发现，人体不同器官的 IL-28R1 表达水平具有明显的差异，在胃肠、呼吸系统、心脏和一些腺体细胞的 IL-28R1 高水平表达，但在大脑中其表达水平最低，说明 IL-29 的特异性靶细胞呈高度局限性，明显区别于Ⅰ型干扰素作用的靶细胞。有些细胞的 IL-28R1 呈有限表达，且对 IL-29／IL-28 敏感，包括人角质细胞、肠上皮细胞、黑素瘤细胞和肝细胞。在一些细胞系中也发现有 IL-28R1 的表达，如人肺癌细胞系（A549）、人结肠癌细胞系（HT29、SW480 和 HCT116）、人肝癌细胞系（HepG2 和 Hu7）、神经内分泌癌细胞系（BON1）、人 B 淋巴瘤细胞和人食管癌细胞系等。

由于 IL-29 和Ⅰ型 IFN 共享相同的 Jak-STAT 信号途径，因此 IL-29 表现出一些与Ⅰ型 IFN 相同的生物学效应，如抗病毒、抗增殖、抗肿瘤以及免疫调节等生物学活性。

• 抗病毒活性：IL-29 的抗病毒活性主要是诱导宿主细胞表达多种抗病毒因子，包括 2′，5′-寡腺苷酸合成酶（2′，5′-Oligoadenylate synthetase，OAS）、MxA 蛋白、双链 RNA 激活的丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶（Double-stranded RNA dependent protein kinase，PKR）。研究表明，IL-29 可降低病毒的复制或使病毒产生致细胞病变效应，这些病毒包括鼠巨细胞病毒、乙型肝炎病毒、单纯疱疹病毒-2、脑心肌炎病毒、西尼罗河病毒、丙型肝炎病毒、水泡性口炎病毒、甲型流感病毒等。除了直接的抗病毒活性外，IL-29 还可上调 MHC-Ⅰ类分子的表达，这对细胞毒性 T 细胞清除被病毒感染的靶细胞非常重要。

• 抗增殖和抗肿瘤活性：IL-29 主要通过诱导细胞凋亡发挥其抗增殖活性，早期的研究证实，IFNλs 通过半胱天冬酶-3 介导细胞凋亡途径。最近，Li 等用人食管癌的 9 个细胞系进行的研究发现，IL-29 可抑制食管癌细胞的增殖，该抑制作用是通过诱导 p21 介导 G1 期阻滞和 Rb 磷酸化实现的，由此揭示了 IL-29 通过细胞依赖性的细胞凋亡和 G1 期阻滞两种不同的机制来发挥其抗增殖活性。

• 免疫调节活性：IL-29 可以激活Ⅰ型 IFN 的 Jak-STAT 信号通路，理论上推测 IL-29 具有与Ⅰ型 IFN 相似的免疫调节活性，但一些研究发现，尽管初级单核细胞、骨髓的树突状细胞、T 淋巴细胞和自然杀伤细胞能够表达 IL-28R1 受体链，但它们在很大程度上对 IL-29 无应答反应。Jordan 等证实，IL-29 或 IL-28 对单核细胞和 T 细胞有效应，IL-29 的浓度非常高时，才能在外周血单个核免疫细胞中诱导 IL-10、IL-6、IL-8、CXCL9、CXCL10 和 CXCL11。Dai 等研究发现，IL-29 可直接作用于 CD4＋T 细胞，抑制其向 Th2 分化和 GATA3 的表达，从而抑制初始 CD4＋T 细胞和记忆 T 细胞的 Th2 应答反应。

近年来，有关 IL-29 生物学活性的研究日益广泛和深入，IL-29 独特的细胞靶向性也引起越来越多的关注。IL-29 显示出与 IFNα相似的抗病毒和抗肿瘤活性，而其受体分布的组织特异性能有效降低毒副作用，因此，IL-29 具有潜在的临床应用前景，有望研发成为临床疗效高且副作用比Ⅰ型 IFN 小的新一代干扰素药物。

研究结果显示，HBV 感染者血清中Ⅲ型干扰素 IL-29 的表达水平显著高于健康人，说明 IL-29 与 HBV 感染有关。半定量 PCR 结果也显示，乙肝患者，无论 HBeAg 阳性或阴性，其 PBMC 中 IL-29 的 mRNA 表达都显著高于健康人，HBeAg 阳性者又高于 HBeAg 阴性者。转染到 HepG2 细胞中的 IL-29 启动子活性显著高于对照细胞。这些结果提示，HBV 能够激活 IL-29 启动子活性，从而上调 IL-29 的表达水平。国内 Yu 等研究了 IL-8、IL-29 和环氧合酶-2( COX-2) 这 3 种炎性细胞因子在乙肝患者中的表达水平，结果发现，乙肝患者或 HBV 感染细胞中 IL-29 表达明显增强。

编辑： zhuq    来源：丁香园