白细胞介素-28（IL-28）

一、简介

2003 年一月，Sheppard 等报道了一组新型的白细胞介素 IL-28(IL-28A 和 IL-28B) 和 IL-29. 此类白细胞介素是由一些病毒或双链 RNA（dsRNA）活化多种细胞如外周血单核细胞（PBMC）、树突状细胞（DC）和 Hela 细胞等产生的细胞因子。其基因结构与 IL-10 相似，但其氨基酸水平与干扰素（IFN）更接近。所以 Kotenko 等也将它们相应地称为 IFNλ1（IL-29）、IFNλ2（IL-28A）和 IFNλ3（IL-28B）。

二、分子性质

IL-28A 和 IL-28B 基因有 6 个外显子，这与 IL-10 家族相似，但与仅有 1 个外显子的Ⅰ类 IFN 基因差异很大。IL-28A 和 IL-28B 则均由含 22 个氨基酸的信号肽和 174 个氨基酸的成熟肽组成。IL-28A 和 IL-28B 的相对分子质量约 22000，有三个二硫键，没有糖基化。二硫键对 IL-28 的正确折叠和生物学活性十分重要。IL-28 也为Ⅱ类细胞因子受体家族的配体，其基因和（或）氨基酸结构与 IFN 和（或）IL-10 有一定的同源性。

用多序列比对技术分析，发现 IL-29 和 IL-28A 的氨基酸同源性为 96%。但 IL28 与 IL-10、Ⅰ类 IFN 的氨基酸同源性较低，与 IL-10 的同源性为 11%-13%，与 IFN-α和 IL-22 的同源性为 15-19%。尽管后者氨基酸同源性较低，但通过多序列比对、预测这些蛋白都属于螺旋细胞因子家族成员，其蛋白质分子结构很相似，它们均含有相似的螺旋结构区和疏水核心。这预示着它们的功能也具有一定的相关性。

实验证明，IL-28/29 必须与受体结合后才能发挥作用。IL-28/29 的受体也是一种异二聚体型Ⅱ类细胞因子受体，由 IL-10 受体β亚基（IL-10Rβ也称 IL-10R2、CRF2-4）和一种Ⅱ类孤儿受体链（即 IL-28Rα或称为 IFN-λR1、CRF2-12）组成，其中 IL-10Rβ也是也是 IL-10 和 IL-22 受体组成部分，IL-28α或 IFN-λR1 则决定与 IL-28/29 结合的特异性。

三、生物活性

IL-28/29 的主要功能包括抗病毒，抗细胞增殖的进行免疫调节。它们同 IFN 类似，通过诱导细胞产生多种细胞内蛋白，这些蛋白质介导其生物活性。

1. 抗病毒活性：IL-28/29 可诱导两种抗病毒蛋白的表达。（1）2』,5』-寡聚腺苷酸合成酶（2』,5』-oligoadenylate synthetase，2』,5』-OAS）：它可催化一种特殊的寡核苷酸的形成，激活潜伏的内切核酸酶 RNaseL，活化的 RnaseL 可降解病毒 RNA，从而抑制蛋白的合成。(2)MxA 蛋白：它属于 GTP 酶，可阻断某些正黏病毒（如流感病毒）的复制。IL-28/29 的抗病毒活性与 IFN 相似，但对靶细胞有选择性。

2. 抗细胞增值活性：IL-28/29 的抗细胞增殖效应在不同靶细胞中差异很大。Dumoutier 等发现，IL-29 对表达 IL-28R 的体外小鼠淋巴瘤细胞有很强的生长抑制活性，但不能抑制常用于测定 IFN 生长抑制效应的 EBV 转化的细胞株增殖。

3. 免疫调节活性。IL-28/29 通过增强靶细胞 MHC Ⅰ类分子的表达，促进细胞加工和抗原呈递，增强抗病毒特异性免疫应答。

四、临床意义

1. 研究表明， IL-28/29 的胞内信号转导途径与Ⅰ型 IFN 相同，通过激活 Jak-STAT（Janus kinase-signal transducer of transcription 信号通路而产生效应，因此 IL-28/29 表现出与Ⅰ型 IFN 相似的功能。但人体不同组织器官的 IL-28/29 受体分布具有明显差异，表明对 IL-28 /29 产生效应的靶细胞比Ⅰ型 IFN 的更局限，因此，IL-28/29 作为潜在的新型干扰素类药物，其临床副作用可能比Ⅰ型 IFN 的更小。研究发现，IFNλ还能诱导 CD4+ CD25+ Treg 调节性细胞的增殖及耐受性树突状细胞的产生，在器官移植、自身免疫性疾病及变态反应性疾病等的防治方面具有潜在的应用价值。

2. Muir 等采用聚乙二醇（polyethylene glycol, PEG）对 IFNλ进行化学修饰，发现 PEG-IFNλ在半衰期和稳定性方面均得到提高，同时最大限度地保留了 IFNλ的生物学活性。目前，PEG-IFNλ1 已进入Ⅱ期临床试验，其临床适应证为丙型病毒性肝炎，给药剂量为 80 ~ 240 μg，每周 1 次，以聚乙二醇化 IFNα2a（PEGASYS）为对照。经 4 ~ 12 周临床应用显示，PEG-IFNλ1 疗效良好，与 PEGASYS 的效果基本相同，且不良反应更少，药物作用更温和，其他 IFN 常见的不良反应如肌痛、疲劳、恶心和头痛等的发生率有所下降。

编辑： zhuq    来源：丁香园