白细胞介素 38

白细胞介素 38（IL-38），也被称为 IL-1F10 和 IL-1 HY2。IL-1F10 是一种新的 IL-1 样基因，在 IL-1 受体拮抗剂基因（IL-1RN）附近的人染色体 2q13-14.1 上被鉴定。IL-38 是 IL-1 家族的第十个成员，它属于 IL-1 家族的分泌型细胞因子，也属于 IL-1 受体拮抗剂，并且和其他 IL-1 家族成员具有相同序列和结构相似性。

结构：

IL1F10 基因由基因长度为 7.8kb 的基因组 DNA 中的 5 个外显子编码。其分子量约为 17kDa，由 19 种氨基酸组成，其中丙氨酸、谷氨酸、亮氨酸所占比例最高，均为 9.2%。重组人 IL-1F10 基因的翻译产物由 152 个氨基酸残基构成。其分别与人 IL-1 受体拮抗剂（IL-1Ra）和 FIL-1δ（IL-36Ra）共享 41% 和 43% 的氨基酸同源性。人的 IL-38 与小鼠 IL-1F10 共享 82% 氨基酸序列同源性。IL-38 的一般特性与其他 IL-1 家族成员一样，与部分家族成员一样都缺乏信号肽和 Caspase-1 的切割位点。

功能：

IL-38 作为白细胞介素 1 的家族成员，被认为参与了对适应性和先天性免疫的调节。其两种可变剪接的转录物变体会编码同样的蛋白质已有报道。IL-1 家族的细胞因子广泛表达于炎症性细胞内，其与细胞表面的 IL-1R 结合后会诱导下游的信号通路，激活下游通路中的刺激诱导环氧合酶（iCOX）和一氧化氮合酶（iNOS）等炎症介质来推进炎症作用。经研究发现 IL-38 与 IL-36R 特异性结合，并推测其在炎症性疾病中发挥作用。

一般性质：

IL-38 主要表达于皮肤和扁桃体 B 细胞中，因为它可与可溶型 IL-1 受体Ｉ型结合，不过根据一些研究标明，这种结合能力比较弱，不过 IL-38 仍然被认为是 IL-1Ra。Ven de Veerdonk 等研究发现 IL-38 能与 IL-36R 特异性结合，而且高浓度的 IL-38 比相同浓度的 IL-36Ra 与 IL-36R 的结合能力要明显增高，而且 IL-38 与 IL-36R 结合对免疫细胞产生的生物学作用与 IL-36Ra 与 IL-36R 结合后的相似。因此，推测 IL-38 可能可以通过抑制 IL-36Ra（α、β、γ）与 IL-36R 的结合来抑制或抵抗炎症的作用。

生物活性：

1. 用重组人 IL-38 低浓度能抑制白色念珠菌引起的 Th17 相关细胞因子的产生，如 IL-22 和 IL-17。其抑制途径并非是直接性的，而是通过阻断 IL-1R 和 IL-36R 的信号通路而发挥其抑制的作用。在过敏性紫癜（HSP）患者的急性期和恢复期 IL-17 和 IL-22 都呈低度表达，因此 IL-38 被推测在此过程中有可能以抑制 Th17 相关因子而达到抗炎症的作用。此外，IL-38 的等位基因多态性也会对 Th17 产生影响，并产生对 IL-17 和 IL-22 的调控作用。

2. IL-38 只能结合到 IL-1Rarp2 的 Fc 片段，Van de Veerdonk 等利用可溶性 IL-1RF 及比色法确定与 IL-38 结合的蛋白。实验中识别的抗体有 IL-1R type Ⅰ，IL-1R accessory protein-Fc，IL-18R-α-Fc 和 IL-1Rarp2-Fc，不过发现 IL-38 只与 IL-1Rarp2-Fc 结合，IL-38 虽然属于 IL-1Ra，不过与可溶性 IL-1R type Ⅰ。

3. IL-38 与 IL-36Ra 对免疫细胞具有相似的生物活性，在 IL-38 与 IL-36Ra 分别存在的前提下，用 LPS 刺激单核细胞来源的树突状细胞，IL-6 均双倍增加，说明 IL-38 和 IL-36Ra 对免疫细胞具有相似的生物活性。不过 IL-38 和 IL-36Ra 并不能单独通过 DC 来诱导 IL-6 的产生。虽然 IL-38 与 IL-36Ra 具有相似的生物活性，不过 IL-38 是否能单独发挥作用或是 IL-36Ra 具有协同作用暂不清楚。

临床意义：

1. 有研究发现 IL-38 在炎症性疾病的发病机理中具有直接或间接作用，因此推测 IL-38 可能参与炎症性疾病的病理过程。IL-38 的多态性与 C 反应蛋白（CRP）多态性中 CRP 的浓度有关联。此前只认为 IL-6 与炎症小体（NLRP3）与其浓度相关。而 CRP 浓度与心血管疾病有着密切联系，所以推测 IL-38 在人的心血管疾病中具有一定作用。

2. IL-36Ra 基因的突变或缺乏被认为可能是脓胞型银屑病的病因，因为该基因的突变或缺乏，会导致 IL36Ra 与 IL-36R 的结合下降，以及对 Th17 型细胞因子的作用减弱。此外，在 Th17 很多自身免疫疾病，如类风湿性关节炎，自身免疫性心肌炎，系统性红斑狼疮等扮演关键作用，由于 IL-38 与 IL-36R 和 Th17 细胞因子的关联已被发现，因此，IL-38 也被推测与这类自身免疫疾病有相关性。

3. IL-1 家族也被认为在早期类风湿性关节炎的抗炎效应中发挥重要作用，IL-1 家族细胞因子和其配体都是参与及维护正常肠道内环境稳定的重要因素，家族成员包括 IL-1Ra，IL-36 家族，IL-18，IL-37 与炎性肠病（IBD）和炎性相关直肠癌（CRC）密切相关。

4. 在研究肺内炎症性疾病中发现，IL-36α能增强野生型 C57BL/6 小鼠肺内 IL-36Ra 的 mRNA 表达水平。IL-36α能使体外孵育的 CD11c+细胞生成特异的中性粒细胞趋化因子 1（CXCL1），CXCL2 和 TNF-α。IL-36α可诱导表面共刺激分子 CD40 的表达来增强和提高 CD11c+细胞诱导 CD4+T 细胞的增殖。该研究证明 IL-36α在没有 IL-1α和 IL-1β的协同作用下，也能作为肺内的一种促炎症性因子，因此 IL-36α被推测可能为治疗肺部炎症性疾病的潜在靶点。IL-38 与 IL-36α具有相关结合作用，所以 IL-38 可能作为 IL-36α的拮抗剂而成为肺部炎症性疾病治疗的一种方法。

5. IL-1Ra 对成人及小儿脑损伤，尤其是围产期的脑损伤预防和治疗有一定作用。IL-1 家族细胞因子是通过细胞因子网络来直接或间接发挥生物作用。IL-38 也是其中的一员，因此，对 IL-38 的发现和深入研究可能为这类疾病找到新的突破点。

编辑： weicf    来源：丁香园