白细胞介素-36(IL-36)

IL-36（白细胞介素-36）是新的促炎细胞因子。可由单核细胞、T 淋巴细胞、角质细胞等多种细胞产生。

结构：由 3 个生物学功能相似的分子 IL-36α、IL-36β、IL-36γ组成，归属 Th2 型细胞因子。人类 IL-36 基因存在于 2 号染色体上，由 12 条β管状线组成，含有β-三叶草二级结构，其结构模型和经典的 IL-1 家族相似。

功能：IL-36α，IL-36β和 IL-36γ通过 IL-1Rrp2 和 IL-1RAcP 激活 NF-κB 和丝裂原激活蛋白激酶 (MAPK) 途径产生大量的细胞因子、趋化因子、黏附分子和酶等炎症介质，进而介导炎症反应，参与慢性炎症和自身免疫性疾病的病理生理过程，特别是与银屑病的关系密切。

一般性质：

（1）IL-36 为 IL-1 家族成员，与 IL-1F 其他成员 IL-1A、IL-1B 和 IL-1RN 一样位于 2 号染色体上一段 400kb 区域上，并且编码 IL-36 的基因与编码 IL-1Ra 和 IL-38 的基因很接近。IL-36 与 IL-1F 其他成员的同源性为 13%～56%。IL-36 可由多种细胞产生，其中，IL-36α在人气管、胸腺、胎儿结肠和脾组织中及小鼠胃组织中表达；IL-36β在人胎儿结肠和骨骼肌中表达；IL-36γ在人子宫和气管组织中低表达，而在大鼠组织和细胞如趾、食管、胃、骨髓和外周血淋巴细胞等中高表达。

（2）IL-36 的结构与其他典型的 IL-1F 成员相似，都有一个疏水核心和β-三叶草结构，并且都缺少一个信号肽（IL-1F 成员的经典特征）和胱天蛋酶 1 切割位点。N 端切除的 IL-36α，IL-36β和 IL-36γ的活性比 N 端未切除的这些细胞因子的活性增强 1000～10000 倍，并且 IL-36Ra 的拮抗活性取决于其 N 端蛋氨酸的去除。IL-36Ra 从 Val-2 开始具有完全的拮抗剂活性，它不仅能抑制 IL-36γ也能抑制 IL-36α和 IL-36β，其 Val-2 位于所有 IL-1F 成员 N 端的一个共有的 A-X-Asp 保守重复的第 9 个氨基酸。

（3）IL-36 的受体是 IL-36R，也称为 IL-1 受体相关蛋白 2r(IL-1Rpr2)。IL-36 受体拮抗剂 (IL-36Ra) 分布于皮肤、心脏、肾脏和大脑中，可由单核细胞、B 淋巴细胞树突状细胞等细胞产生，能够与 IL-36R 结合，也有研究者把 IL-36Ra 归为 IL-36 家族，它是继 IL-1F 成员中 IL-1β，IL-1α，IL-1Ra 和 IL-18 之后发现的第一个新成员。IL-36Ra 与 IL-1Ra 同源性＞50%，但它们的生物学活性并不相似。

生物学活性：

（1）表皮生长因子能够调节皮肤中 IL-36α和 IL-36β的表达。IL-36β能够诱导自身的表达，这与 IL-1 相似，都有一个自分泌和旁分泌循环。IL-36γ通过 IL-1Rrp2 激活 NF-κB 和 MAPK 通路，IL-36Ra 能阻碍该通路的激活。IL-36α和 IL-36β也能通过 IL-1Rrp2 通路，IL-1Rrp2 是 IL-36α，IL-36β和 IL-36γ的共受体，且 IL-1RAcP 是 IL-36α，IL-36β和 IL-36γ的受体辅助蛋白。IL-36Ra 是 IL-36R 的拮抗剂，它能够阻碍 IL-36R 的激活。IL-36Ra 的拮抗作用机制与 IL-1Ra 很相似。IL-36Ra 首先结合到 IL-1Rrp2 胞外结构域上，然后阻碍 IL-1RAcP 的募集和功能性信号复合体的形成，从而发挥其拮抗效应。

（2）IL-36 成员是树突细胞和 T 细胞的强效调节剂，在免疫调理及免疫激活作用中参与树突细胞与 Th 细胞的激活、抗原提呈和刺激促炎因子产生。IL-36α和 IL-36β能够诱导促炎介质 TNF-α、IL-17 的产生，而 TNF-α、IL-17 和 IL-22 又能够诱导 IL-36 的产生，INF-γ选择性诱导 IL-36β的产生，IL-36 与 Th17 之间相互调节。IL-36γ和 IL-12 具有协同刺激 CD8+T 淋巴细胞的作用，增强其细胞因子分泌功能。此外，IL-36γ可以作为免疫佐剂以诱导增强病毒特异性的 CD4+T 和 CD8+T 细胞应答，并可促进肿瘤坏死因子和 INF-γ的产生。

IL-36 的免疫调节作用主要包括：①对免疫细胞的作用：在体外，小鼠的骨髓来源树突样细胞 (BMDC) 和 CD4+T 细胞能对 IL-36 产生明显的特异性反应，IL-36 激活 CD4+T 细胞中 Th1 细胞反应；在体内，IL-36 能促进树突细胞的成熟，上调树突细胞表面 MHC-II 和共刺激分子 CD80/CD86 的表达，增强树突细胞抗原提呈功能，并刺激 Th0 细胞向 Th1 细胞分化。在促进抗原提呈方面树突细胞对 IL-36 的反应比对 IL-1 更强烈，且 Th1 和 Th2 细胞表达 IL-36R mRNA 水平较 IL-1 高。②对细胞因子的作用：鼠 BMDCs 和 CD4+T 细胞持续性表达 IL-36R，当受到 IL-36 刺激，BMDCs 产生促炎症性细胞因子如 IL-12、IL-18、IL-6、TNF-γ、IL-23 等，CD4+T 细胞产生 IFN-γ、IL-4、IL-17 等，这些应答反应均可被 IL-36Ra 所拮抗。

（3）IL-36 诱导细胞死亡及 caspase-3/7 的激活，然而，IL-36 基因的转录依赖的是 caspase-1，而不是 caspase-3/7 的激活，当出现 IL-36γ时可能意味着病毒感染、细胞死亡。

临床意义:

（1）IL-36 与银屑病 IL-36 在皮肤中大量表达，并在皮肤病发病机制中扮演重要角色。银屑病患者的皮肤中均有 IL-36Ra 和 IL-36 激动剂 (IL-36α，IL-36β和 IL-36γ) 的表达。在转基因小鼠基底角质细胞中，IL-36α的过表达导致皮肤角质化过度及棘皮症，其表现出的症状与银屑病造成的皮肤损伤所示症状相似。在 IL-36Ra 缺失的 IL-36α转基因小鼠中皮肤损伤的程度会加剧，说明 IL-36Ra 对炎症性疾有抑制作用。另外，将银屑病患者损伤的皮肤组织移植到免疫缺陷小鼠中，小鼠的修复能力主要取决于 IL-36R 的水平。在人类银屑病的皮肤损伤中，IL-36 的过表达与 Th17 细胞因子相关，并且 IL-36 的过表达能增强 MAPK 和 NF-κB 通路的活化。银屑病与 TNF-α，IL-22 和 IL-17 这些细胞因子有关，而这些细胞因子与 IL-36 细胞因子之间又有着密切的相互作用，这也间接地说明了 IL-36 与银屑病的发病机制密切相关。在用 TNF 治疗银屑病患者的过程中，TNF 降低患者 IL-36α，IL-36β，IL-36γ和 IL-36Ra 的表达。IL-36RN 的突变会造成一种罕见的疾病，即弥漫型脓疱银屑 (GPP) 的发生。IL-36RN 突变方式有终止子的过早引入、移码突变和某个氨基酸的替换，这些都能造成 IL-36Ra 蛋白的错误折叠，从而使 IL-36Ra 表达降低和稳定性下降。此外，错误折叠的 IL-36Ra 不能抑制 IL-36R 介导的炎症。

（2）IL-36 与慢性肾脏疾病 IL-36α在肾小管间质病变中过表达，IL-36α位于从远曲小管 (DCT) 到皮质集合管 (CD) 的上皮细胞中，通过对 IL-36α有关的上皮细胞的超微结构的检测发现 IL-36α存在于细胞质核糖体、囊泡和细胞核中，同时在这些肾小管周围发现有 CD3+T 细胞和含有巢蛋白或α-平滑肌肌动蛋白的间充质细胞的渗透，通过对尿液 IL-36α mRNA 的检测发现其表达出现在肾脏出现功能障碍之前。

（3）IL-36 与肺部炎症及其他疾病 在小鼠中，编码 IL-36γ的基因靠近过敏原诱导支气管高反应基因座位。有研究报道，哮喘小鼠肺中 IL-36γ的表达较正常小鼠明显增高，IL-36γ可能参与小鼠肺部炎症的发病机制。另有报道显示，给小鼠气管内注射 10 μgIL-36γ，会导致中性粒细胞浸润，IL-36γ能够对中性粒细胞炎症进行调节。

IL-36 与肥胖症也密切相关。IL-36Ra 在分化的脂肪细胞前体中表达，且能被促炎因子 TNF-α抑制。此外，脂肪组织中的巨噬细胞也表达 IL-36α，且其表达能被脂多糖诱导。IL-36α和 IL-36β能诱导成熟脂肪细胞中炎症性基因的表达。

有研究证实细胞因子 IL-36γ在肠道炎症反应中有助于缓解炎症反应并促进伤口愈合。

编辑： weicf    来源：丁香园