IL-35

简介：

IL-35 是 2002 年在第 13 届免疫学国际会议上被正式命名的一种新的抗炎 / 免疫抑制细胞因子  。2007 年， Vignali 和 Liew 2 个小组分别发表了有关 IL-35 生物学功能的论文 ，使其成为近期免疫研究的新热点。 IL-35 是由 EB 病毒诱导基因 3（Epstein-

Barr virus-induced gene 3 ， EBI3）蛋白和 IL-12p35（IL-12A）亚基组成的异源二聚体，与 IL-12 、 IL-23 和 IL-27 共同组成了 IL-12 细胞因子家族，在 T 细胞增殖活化和细胞因子产生方面发挥重要的调节作用。研究证实， IL-35 主要由调节性 T 细胞（regulatory T cells ， Treg）分泌，是 Treg 发挥免疫负调控的主要细胞因子之一 ，在多种疾病（如实验性结肠炎、胶原诱导性关节炎、自身免疫性脱髓鞘炎、慢性肝炎、糖尿病、肿瘤等） 中参与炎症的免疫调节，与疾病的发生、发展密切相关。 因此， IL-35 作为继转移生长因子 β（transforming growth factorβ ， TGF-β） 和 IL-10 之后出现的新抗炎因子，有望成为治疗感染性疾病、自身免疫性疾病和肿瘤的靶点。

分子性质：

IL-35 具有 IL-12 细胞因子家族的典型特点，由 IL-12 的 α 链 IL-12A 亚基和 IL-27 的 β 链 EBI3 亚基组成的异源二聚体蛋白（图）。 人 IL-12A 亚基有 197 个氨基酸残基 , 含 7 个半胱氨酸和 3 个 N 糖基化位点，小鼠 IL-12A 有 193 个氨基酸残基，与人的 IL-12A 有 66% 同源性。 EBI3 亚基 1996 年首先发现于 EB 病毒（EBV）感染的 B 淋巴细胞培养上清中，与有 2 个 Ⅲ 型纤连蛋白结构域的 IL-12p40 亚基同源，是 IL-35 与 IL-27 共享亚基，属于造血细胞因子受体家族成员，由人类组织相容性抗原 (HLA)-G 提呈。编码 EBI3 蛋白的基因位于 19p13.3 ，邻近 EpoR 、非受体酪氨酸激酶 Hy1 、 Tyk2 及 CD23 基因，全长 1 161 bp ，编码 229 个氨基酸残基蛋白质， 相对分子质量约为 26 000 ，成熟 EBI3 蛋白由 209 个氨基酸残基组成，是一种可溶性细胞因子受体。

生物学活性：

研究发现， IL-35 2 个亚基的表达存在种属差异性 。在人类 IL-12A 亚基以极低浓度表达于脑、肠和肾组织， EBI3 亚基以低浓度表达于眼、 淋巴结和胰腺，但在人类胚胎期合胞体滋养层 2 个亚基同时高表达，表明 IL-35 可能是胎儿与母体之间的一种重要免疫耐受调节因子； 在鼠类 IL-12A 亚基和 EBI3 亚基则表现为高表达，并且在血液、骨髓、肝和胸腺均可检出 IL-12A 亚基， EBI3 亚基还高水平表达于鼠的淋巴结。 由此提示， IL-35 组成性表达于鼠的血液、骨髓、肝和胸腺等组织，而在人类组织则属于诱导性表达，进一步提示在不同物种中，分泌 IL-35 的细胞以及 IL-35 的分泌方式可能存在差别。

IL-35 分泌方面的研究目前主要集中在 Treg ，在鼠类可由未经活化的 Treg 分泌， 而在人类仅由活化的 Treg 分泌。 Treg 主要分为天然调节性 T 细胞（naturally occurring regulatory T cells ，nTreg）和诱导调节性 T 细胞（induced regulatory T cells ， iTreg）2 大类。 Treg 主要通过分泌 TGF-β、IL-10 和 IL-35 3 种细胞因子而发挥免疫抑制作用， 而其中 TGF-β 是诱导 iTreg 分化的重要细胞因子，与 TGF-β 相似， IL-35也可诱导一种新型的 Treg 分化，称为 iTr35 ，其通过分泌 IL-35 起免疫抑制作用 。

另研究显示  ，在人类非 T 细胞系，如微血管内皮细胞、主动脉平滑肌细胞和上皮细胞，经促炎细胞因子 TNF-α 、 IFN-γ 和 IL-1β 刺激后 IL-35 表达上调。 然而诱导 IL-12A 亚基与 EBI3 亚基上调的细胞因子并不完全相同，提示 IL-35 的表达上调可能受双门道控制（double-gated ），原因是 2 个亚基受不同信号通路作用的结果。

IL-35 的受体分别是 IL-12Rβ2 和 gp130 ， 二者可以组成异源二聚体，也可以各自组成同源二聚体。在缺少一条受体链的组织，传统 T 细胞对 IL-35 介导的免疫抑制表现敏感。因此推测，在不表达 IL-12Rβ2 的组织， IL-35 可能通过同源二聚体 gp130-gp130 传递活化信号 。 IL-35 的 2 个亚基分别与相应受体的不同部位结合，通过转录因子 STAT1 和 STAT4 传递转录信号。另外，有人推测 IL-35 可能拥有自独特的受体，详细机制有待于进一步研究探讨。

临床应用：

人类或鼠的初始 T 细胞经 IL-35 刺激后产生 iTr35 。iTr35 能分泌 IL-10 、TGF-β 和 IL-35 ，抑制 T 细胞增殖效应，有效阻止炎症的发生、发展，是诱导感染性耐受和促进 Treg 介导的肿瘤进展的关键因子。另一方面， IL-35 在体内外均可抑制 Th17 的分化及

IL-17 的产生，可明显降低炎症反应，因而与多种疾病密切相关。

1. IL-35 与感染性疾病 ：慢性乙型肝炎患者外周血中 CD4 + T 细胞有 IL-12A 和 EBI3 的共表达，2 亚基可能以组成 IL-35 的形式存在，在慢性乙肝的免疫应答中发挥作用。

2. IL-35 与肿瘤 ：与人类正常细胞系不同， IL-35 的 2 个亚基共表达在绝大多数人类肿瘤细胞系。在体外，肿瘤细胞上过表达的 IL-35 能有效降低肿瘤细胞活性，抑制肿瘤细胞生长，诱导细胞周期阻滞在 G 1 期， 通过上调 Fas 的表达、 下调细胞周期蛋白 D1（cyclin D1 ）、生存素（survivin）和 B 细胞淋巴瘤 / 白血病 -2（Bcl-2）的表达增强肿瘤细胞凋亡的敏感性，介导强大的细胞凋亡效应 [19] ，为肿瘤的免疫治疗提供了新思路。

3. IL-35 与关节炎：IL-35 作为一个潜在治疗自身免疫性疾病的抑制性蛋白， 在不同类型关节炎中可能发挥不同的作用，其确切机制有待于进一步研究。

4. IL-35 与支气管哮喘：IL-35 在哮喘的控制和肺通气功能的改善方面发挥重要的调节作用，为哮喘的生物治疗提供了初步依据。

IL-35 作为 IL-12 细胞因子家族的新成员，已被大量研究证实是一种重要的抑制性细胞因子，在 Treg 细胞发挥免疫应答效应过程中起着重要的调控作用，与多种临床疾病密切相关。拮抗或促进 IL-35 的表达可能对维持机体免疫平衡具有重要意义，因而成为近来免疫学领域研究的热点问题之一。 然而，细胞因子之间及与细胞之间存在复杂的调节网络，IL-35 与其他细胞因子的关系及 Treg 细胞之间的密切联系仍有待于进一步研究， 其受体及信号传导途径目前仍不完全清楚，有待于深入探讨，以期为临床相关疾病的生物治疗提供理论依据。

编辑： weicf    来源：丁香园