白细胞介素-24（IL-24）

IL-24（白细胞介素-24）又名黑色素瘤分化相关基因 7（mda-7），是一个既能抑制肿瘤细胞生长和血管生成并诱导凋亡，同时又能诱导免疫细胞表达细胞因子的新型抑癌基因。主要由具有免疫活性的细胞分泌。

一、功能

能刺激促炎症因子产生，参与免疫活化。 

二、一般性质

1. IL- 24 基因定位于 1 号染色体的 1q32.2- 1q41 位点，是一个单拷贝基因，有 7 个外显子和 6 个内含子，由 7 025 个 kb 组成，其 cDNA 全长 1 718 个 kb，其中包含一个促进分泌的片段。人 IL- 24 蛋白由 206 个氨基酸编码而成，相对分子量约为 23 800kDa，是一种 4-α螺旋的分泌蛋白。序列分析表明，IL- 24 蛋白的 N 端有一个由 49 个氨基酸组成的信号肽，与蛋白的切割和分泌有关；此外，IL- 24 蛋白序列上第 85、99、126 位氨基酸处分别有 3 个 N -糖基化位点、3 个酪蛋白激酶Ⅱ磷酸化位点和 6 个蛋白激酶 C 磷酸化位点。

   
   

2. IL- 24 蛋白的受体属于Ⅱ型细胞因子受体，由两个异源二聚体 (IL- 20R1/IL- 20R2 和 IL- 22R1/IL20R2) 组成。IL- 20R 主要表达于正常皮肤角质形成细胞和睾丸，有两个亚单位，它们均属于细胞因子Ⅱ型受体家族。IL-20R1 是 IL- 20R 活性的主要传递者, 其基因定位于 6q23，含 524 个氨基酸残基，其中胞外区 221 个、穿膜区 23 个、胞质区 280 个，另有 29 个氨基酸的信号肽；其胞质区可能与激酶 JAK 1 相关, 可激活信号分子 STAT3。IL- 20R2 含 282 个氨基酸残基，其中胞外区 203 个、穿膜区 23 个、胞质区 56 个，另有 29 个氨基酸的信号肽。IL- 22R1 主要表达于正常肝、肾组织和多种肿瘤细胞，含 660 个氨基酸残基，其中胞外区 212 个、穿膜区 23 个、胞质区 325 个，另有 14 个氨基酸的信号肽。IL- 24 与这两个受体的亲和力相同，均为 8nmol/L。IL- 24 能单独结合 IL- 20R2 亚单位，但它与 IL- 20R 1 或 IL- 22R 1 共表达不仅增加亲和力，也是受体活化所必需的。

三、生物学活性

低浓度的 IL-24 可诱导促炎症反应细胞因子 IFN-gamma、IL-1 beta、IL12 和 TNF-alpha 的产生。高浓度的 IL-24 具有抗血管生成作用。在内皮细胞，IL-24 结合 IL-24 受体，活化 STAT3，抑制血管内皮细胞分化。

1. IL- 24 抗肿瘤作用　IL- 24 具有广泛的选择性抗肿瘤作用和免疫调节作用。IL- 24 的选择性抗肿瘤作用主要是通过促进肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤细胞生长；抑制肿瘤血管生成；抑制肿瘤细胞转移 3 个方面实现的。有研究表明，IL- 24 还具有抑制肿瘤 DNA 修复的能力。IL- 24 对肿瘤细胞选择性的诱导凋亡、抑制生长主要涉及到：①激活线粒体参与的细胞凋亡途径；②JAK/STAT3 途径、PKR 途径与 p38MAPK 途径；③凋亡的基因调控；④对 iNOS 表达的负调控；⑤干扰细胞周期。IL- 24 抑制肿瘤血管生成的作用主要通过调节 VEGF、TGF-β、bFGF 等细胞因子影响肿瘤血管生成。IL- 24 蛋白可抑制肿瘤细胞转移，过表达的 hIL- 24 蛋白抑制肺癌细胞的浸润和迁移是通过抑制与肿瘤浸润和转移有关的分子 (PI3K/PKB、FAK、MMP- 2、MMP- 9 等) 的表达来实现的。

   
   

2. 免疫调节作用 IL- 24 作为 IL- 10 家族中的一员，与 IL-10 共用一个受体亚单位，但与 IL-10 的性能相反，IL-24 具有前 Th1 细胞因子的功能。有实验表明,IL- 24 蛋白能诱导 IL- 6、TNF-α、IFN-γ等细胞因子的分泌；使 CD3+、CD8+T 细胞数目明显增多, 同时 Th1 细胞因子表达水平升高, 从而促进了免疫系统的激活。

四、临床意义

1. IL-24 与感染性疾病 细菌和病毒感染后，IL-24 表达上升，在炎症部位 IL-24 含量较高，如在风湿性关节炎患者的滑液及基质、脊椎关节病及炎症患者的肠粘膜中表达量提高。IL-24 可通过和 CD8＋T 细胞上的受体结合，激活 CD8＋ T 细胞表达高水平的 IFN-γ，同时刺激中性粒细胞分泌 IL-12，增强机体的免疫应答反应，因此 IL-24 在抗结核治疗中有潜在的应用价值。

2. IL-24 与实体瘤 IL-24 对人类多种肿瘤细胞均有特异性抑制作用，可诱导其凋亡，并显示出对正常细胞毒性最小的特性。IL-24 可特异地抑制多种实体瘤细胞生长、诱导凋亡，如：黑色素瘤、神经胶质细胞瘤、乳腺癌、结直肠 癌、肺癌、前列腺癌、宫颈 癌、肝癌、骨癌、胃癌等。有研究显示 IL-24 对乳腺癌细胞不依赖 P53 的生长抑制、细胞周期阻滞和诱导凋亡作用。IL-24 可以通过上调 Bax、Capase 和下调 VEGF、CD34 和 bcl-2 的表达来诱导胰 腺癌细胞凋亡。在肺癌细胞中表达，IL-24 将肺癌细胞阻滞于 G2/M 期，抑制肺癌细胞的生长并促进其凋亡。IL-24 可以通过多种途径诱导凋亡，不同的肿瘤细胞作用模式不同。目前许多抗癌药物与诱导肿瘤细胞凋亡有关，但诸多诱导凋亡物质因其非选择性杀伤或其他副作用而难于进入临床，IL-24 广谱和选择性杀瘤的特性使其在临床治疗肿瘤中的应用前景广阔。

3. IL-24 与白血病 IL-24 可促进 IL-2 激活的慢性淋巴细胞白血病细胞 P53 的磷酸化作用，还可逆转 IL-2 诱导的 STAT3 磷酸化，抑制 IL-2 对白血病细胞的促增殖作用。IL-24 可抑制某些淋巴瘤细胞和慢性髓系白血病细胞的生长及集落形成，但诱导凋亡作用不明显。最新研究显示，原核表达的 IL-24 可通过线粒体凋亡途径和内质网应激途径诱导某些髓系白血病细胞株和原代急非淋 M2 型白血病细胞凋亡及集落形成，但对新鲜分离的 CD34＋造血干/祖细胞影响有限，提示 IL-24 这一新型抑癌分子可能在血液肿瘤治疗中有一定的应用价值。

编辑： zhuq    来源：丁香园