一、简介
白细胞介素-23(IL-23)是 2000 年新发现的异二聚体结构的造血细胞因子,由 p40 和 p19 两个亚基组成,结构上与 IL-12 共享 P40 亚基,它们之间通过二硫键相联结 。P19 是 Oppmann 等发现的衍生于 IL-6 细胞因子家族的新细胞因子。
p19 的 cDNA 编码 189 个氨基酸残基的蛋白前体。人和鼠的 p19 相应蛋白质中均含有 5 个半胱氨酸残基,无 N-糖基化位点,有数个潜在的 O-糖基化位点。两者有 70% 的同源性。其蛋白质组成大部 分与 IL-12p35、IL-6 和 G-CSF 相近。
二、分子性质
IL-23 受体是由 IL-12 受体 β1 亚基(IL-12 Rβ1)和 IL-23 受体 (IL-23 R) 两个亚基组成,其中,IL-12 Rβ1 是 IL-12R 的两个亚基之一,另一个亚基是 IL-12 Rβ2。IL-23R 是造血因子受体超家族的一个新的成员,编码在 150kb 之内,位于人 1 号染色体上。IL-23R 蛋白包含一个细胞外区域、一个单跨膜区域和一个有 252 个氨基酸的胞质区域。其胞外区不同于其他造血因子受体超家族成员的三个膜纤维蛋白连接,而是由一个信号序列、一个 N 端免疫球蛋白样结构域和 2 个细胞因子受体区域组成,类似于 IL-6R、IL-11R 以及 CNTFRa,后面较短的细胞因子受体亚基通常只提供少许的信号转导功能。IL-23 可由多种组织及细胞产生,活化的树突细胞(DC)、巨噬细胞(Mφ)、T 细胞和内皮细胞都能产生大量的 p19,并且内皮细胞和造血细胞包括 B 细胞、T 细胞、Mφ和 DC 都能表达 p19 mRNA,Th1 细胞比 Th2 细胞表达更多的 p19 mRNA. 但是,在这些细胞中,只有活化的 DC 和 Mφ同时伴随产生 IL-12p40,并与 p19 组成 IL-23,分泌到细胞外。与 IL-12 相似,人和小鼠的 IL-23 最主要也是由活化的 DC 产生。
三、生物活性
Morelli 等通过构建细菌感染动物模型发现,当 IL-12p40 单独存在时,p40 具有抗感染功能,而 p19 本身没有生物学活性,只有与 IL-12p40 结合在一起时才具有一定的生物学功能。
IL-23 是一个具有多种生物学功能的细胞因子,可对多种细胞发挥作用,促进细胞因子的分泌,产生相应的细胞效应。IL-23 可作用于人记忆性 T 细胞,促进其强烈增殖。IL-23 可以诱导 T 细胞产生 IFN-r、IL-17、IL-10 多种细胞因子。IL-23 和 IL-12 都能影响 T 细胞的增值, 但两者又有明显区别。在小鼠,IL-12 只能诱导扩增初始型 T 细胞,对记忆 T 细胞无效,而 IL-23 刚好相反;在人类,IL-12 能同时促进初始型 T 细胞和记忆 T 细胞的扩增,而 IL-23 则只对记忆 T 细胞有扩增作用。人 IL-23 诱导 IFN-r 产生活性也主要是针对记忆 T 细胞,对初始型 T 细胞 IFN-r 的产生影响很弱,比如它能诱导激活 CD4 记忆 T 细胞产生 IFN-r。除了直接作用于 T 细胞外,IL-23 还能通过 DC 来活化和调节 T 细胞依赖的免疫应答。DC 和 MP 可以分泌 IL-23,在这两种细胞上又存在 IL-23R,这提示 IL-23 可以通过自分泌的方式对这两种细胞发挥作用。 IL-23 可以通过调节中性粒细胞调节细胞控制 IL-17 的分泌,从而调节粒细胞的生成。
IL-23R 和 Th17 之间的关系:Th17 是最近研究发现的一类不同于 Th1 和 Th2 细胞的 CD4+T 细胞亚群,此亚群细胞高表达 IL-17,同时也产生 IL-6 和 TNF-α。IL-17 是一种致炎的细胞因子,主要生物学功能就是促进炎性反应,与类风湿性关节炎、哮喘、多发性硬化症、银屑病和移植排斥反应密切相关。 Th17 细胞介导炎性反应、自身免疫性疾病、肿瘤和移植排斥等的发生和发展。Th17 细胞亚群的分化和功能均受 Th1 和 Th2 细胞因子的调控。研究证实 IL-23 刺激 TH17 的扩增和维持,故 IL-23R 对 TH17 细胞亚群来说是一个关键的作用因子。IL23-IL23R-TH17-IL17 轴在自身免疫性疾病中的致病性也已被证实。减少被 IL-23 刺激的 IL-17 的产生就可以减少 EAE 在小鼠模型中的发生,同时运用 IL-17 的抗体可以提供部分的保护作用。更进一步的研究表明,重组基因 IL-23p19 能够加剧小鼠的结肠炎,相反抗 IL-23p19 抗体的治疗就能够改善 EAE。
四、临床应用
IL-23 在多种疾病中发挥作用,IL-23 能够促进自身免疫反应,引起自身免疫性疾病。IL-23 在关节自身免疫炎症中,也是一个促进因子:
因 IL-23R 与各种风湿病的发病机制相关,近 2 年,其 SNP 位点的研究逐渐成为关注焦点。在这中疾病中,能看到其与某些 SNPs 的联系,但仍不清楚主要相关的变异体。
银屑病相关的 IL-23R 基因鉴定
屑病是一个常见的、慢性的 T 细胞介导的炎症性皮肤疾病。好发于 15~30 岁的人群,男女概率均等。从病理学来说,银屑病主要特点是血管变化、表皮的过度分化和炎症。银屑病有高度的遗传性,且具有多种因素的遗传特色。
目前的生物学数据显示,IL-23/IL-23R 通路可能是银屑病一个重要的干预治疗靶向。研究发现银屑病患者在皮肤损害处 IL-23p19 和 p40mRNA 的水平显著增高。另外在高表达 IL-23 的转基因小鼠模型中观察到由基底的角质化细胞构成的表达,它被认为在银屑病的病理学中发挥着重要的中轴作用。最近还有研究报道真皮给予 IL-23 的刺激能引起小鼠的 TNF 依赖的表皮超常增生和牛皮癣状损害,这一结果说明 IL-23 水平的失调有可能在银屑病的致病机理中发挥重要的作用。
IL-23R 与炎症性肠病之间的相关性
炎症性肠病例如克罗恩病和溃疡性结肠炎,都属于慢性复发性胃肠道感染性疾病,可以导致腹痛、腹泻以及消化道出血,以肠道的慢性透壁性、节段性以及典型的肉芽肿性炎症为特征。一些发现告诉我们阻断 IL-23R 信号通路有可能成为治疗炎症性肠病的有效策略。IL-23R 通路对于炎症性肠病的贡献还可能涉及到更多的单个获得或缺失的功能性 IL-23R 变异体,治疗的介入有可能通过更好地对功能性的 IL-23R 多态性相关背景和组织特异性的理解得到明显改善。
IL-23R 基因的交替拼接的调节系统是复杂的,而优先表达某种 IL-23R 的拼接变体也有可能在某种癌症中发挥重要的作用。由此可见,对 IL-23R 遗传特性的研究有可能进一步明确疾病的发病机制,并为疾病的临床治疗开拓新的方向。
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