我是两面派，↓ B 细胞，↑T 细胞——IL21

IL-21 主要由 CD4 + T 细胞的 Th17 亚群细胞和 NKT 细胞产生。

一、结构

IL-21 有 4 个螺旋和 IL-2、IL-4、IL-15 高度同源，由一段引导肽和 122 个氨基酸的成熟多肽组成。

二、功能

与其受体结合后可以调节 B 细胞的增殖, 促进 T 细胞、NK 细胞的增殖、分化并能提高 NK 细胞杀伤活性。

三、一般性质

1. IL-21 主要在辅助 T 细胞和滤泡 T 细胞的 Th2 和 Th17 细胞亚群表达。另外在 NKT 细胞和何杰金氏淋巴瘤产生的（HL）癌细胞也有表达。

2. 人 IL-21 基因定位于 4q26-q27, 与 IL-2、IL-15 在同一染色体上，IL-21 被认为是 IL-2 细胞因子超家族成员。IL-2 家族包括 IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15 和 IL-21 共 6 个细胞因子，他们共用受体亚单位γ链，显示了相似的四螺旋束结构和功能，在促进和维持 T 淋巴细胞群中起主要作用。

3. IL-21 的受体 IL-21R 是一个由独有的 IL-21R 亚单位和γc(γ-chain) 组成的复合体. 其中 IL-21R 亚单位为配体识别结合部位, γc 为信号传导单位。IL-21R 亚单位主要在正常的淋巴组织包括脾、胸腺、淋巴结、外周血淋巴细胞和 T，B 和 NK 细胞的表面上表达。L-21 受体作用通过 JAK/ STAT 途径，利用 JAK1 和 JAK3 和一个 STAT3 二聚体激活其靶基因。

四、生物学活性

1. IL-21 是作用于 B 细胞的一类免疫抑制因子, 可以抑制 B 细胞淋巴瘤细胞亚群的增殖, IL-21 也可能在调节 B 细胞肿瘤发生方面具有作用。IL-21 在鼠的原始 B 细胞可诱导 Stat1 和 Stat3 的磷酸化. Stat3 在变异细胞的增殖和存活中起关键作用, 而 Stat1 则是一种肿瘤抑制因素. Stat1 缺失鼠对致癌物所致肿瘤有高度的易感性，IL-21 可能依赖 Stat 蛋白的不同比例发挥促增殖和抗增殖的作用。IL-21 是 B 细胞产生 IgG1 的另一重要调节因子, IL-21 反应性的丧失可导致内在性 B 细胞的缺陷, 进而广泛影响免疫球蛋白的合成. 在 IL-21 上调 IgG1 时, 抑制 IgE 的合成。IL-21 对 B 细胞呈现变化的、有时相反的作用, 在体内 IL-21 对 B 细胞刺激的生理作用可能高度依赖于细胞共同刺激的环境。

   
   

2. NK 细胞作为先天性免疫系统的一部分在获得性免疫反应形成时, 成为对抗病原体和肿瘤的第一道屏障. NK 细胞不需要预刺激或抗原特异性, 可以破坏异常的细胞, 产生细胞因子如干扰素 (IFN-γ)、淋巴细胞毒素β、肿瘤坏死因子 (TNF) 和 GM-CSF, 既介导细胞毒性作用又为获得性免疫系统的激活做准备。IL-21 有调节 NK 细胞的增殖和功能的作用。IL-21 对鼠活化的 NK 细胞有显著的作用, 用 IL-21 再次刺激已活化的 NK 细胞可增强 NK 细胞对 YAC-1 靶细胞和 IFN-γ产物的细胞毒性。

3. T 淋巴细胞 IL-21 来源于激活的 CD4+细胞尤其是 Th2 效应细胞。在 CD4+和 CD8+ T 细胞亚群, 都可检测到 IL-21R 的表达。IL-21 可增强各类由抗 CD3 诱导的 T 细胞增殖, 包括鼠胸腺细胞和浓缩的外周 T 细胞、人类幼稚 T 细胞，IL-21 可增强特异病毒效应细胞的生长, 说明 IL-21 在特异抗原时具有辅助刺激的特性。IL-21 在 CD8+细胞毒性 T 淋巴细胞 (CTLs) 中成为 IFN-γ产物和效应细胞功能的诱导物。在体外, CTLs 在 IL-21 的参与下, 同种脾细胞的 2 次刺激后,IFN-γ产物增加. 同时, IL-21 与 IL-15 协同作用增强了这些细胞的溶解活性。IL-21 对活化前的 NK 细胞和 CTL 功能是较有效的诱导剂. 肿瘤特异性 CTL 的激活和 IFN-γ产物, 在产生 IL-21 的鼠乳腺癌和结肠癌细胞也有类似的增加。这些结果显示了 IL-21 在 CTLs 应答中的重要作用, 而且为肿瘤的免疫治疗提供了新的可能。

   
   

五、临床应用

1. 抗过敏作用

   有研究显示在抗原暴露后，相比于正常小鼠，IL-21R 敲除小鼠表达更高水平的 IgE 和更低水平得 IgG1。小鼠与 IL-21 注射后 IgE 水平降低。这说明 IL-21 可以调控 IgE 引起的过敏性反应。IL-21 已被尝试用于过敏性反应的治疗。在小鼠鼻炎模型中，IL-21 被证明可通过作用于 T 细胞成功降低 IgE 水平和减少炎性因子。

2. 在肿瘤免疫治疗中的作用

   IL-21 可调节 T 细胞的分化程序，IL-21 的存在引发产生肿瘤反应性的抗原特异性的 CTL。IL-21 的抗肿瘤作用也体现在持续增加 CD8 +细胞的持久肿瘤免疫应答能力。IL-21 被批准用于转移性黑素瘤（MM）和肾细胞癌（RCC）的患者 1 阶段临床试验。IL-21 通过增强 CD8 +免疫应答功能从而达到抗肿瘤作用。IL-21 目前已经进入阶段 2 临床试验，它被单独给药或结合药物如索拉非尼和利妥昔单抗。

3. 在病毒感染的作用

   IL-21 可以是在持续性病毒感染控制的一个关键因素。 IL-21（或 IL-21R）敲除性小鼠感染慢性 LCMV（淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒）后，小鼠无法克服慢性感染。此外，IL-21 信号传导受损的小鼠感染了慢性 LCMV，CD8 + T 细胞耗尽得更剧烈更快，这表明对于维持 CD8 + T 细胞效应活性和抵抗病毒感染的免疫力，CD4 + T 细胞产生 IL-21 必不可少。因此，IL-21 可能有助于由 CD4 + T 辅助的应答于病毒感染的细胞协调免疫系统。在 HIV 感染者中，IL-21 已被报道可明显改善 HIV 特异性细胞毒性 T 细胞反应和增强 NK 细胞的功能，该细胞因子可能有益抗艾滋病病毒的治疗。

编辑： zhuq    来源：丁香园