我是通过 IL-10 发现的——IL19

一、简介

2000 年初，研究者利用 Genbank 和 TIGR 数据库中几个与 IL-10 同源的 EST 序列，在 EBV 转化的 B 细胞基因库中筛选到了一个 1000bp 的全长 cDNA 序列，它编码一个 177 氨基酸蛋白，将其命名为 IL-19。

IL-19 是 IL-10 家族的细胞因子之一，成熟 IL-19 为 159 肽，分子量为 35-40KD，其基因位于人染色体 1q32，外显子（5 个）、内含子（4 个）结构与 IL-10 相同，由二种不同的启动子转录。IL-19 与 IL-10 有 21％aa 同源。IL-19mRNA 是在活化的巨噬细胞中发现的，其表达相似而又不同于 IL-10。IL-19 的鉴定增加了已鉴定的 IL-10 同源物数并证明了 IL-10 相关蛋白家族的存在。在活化的巨噬细胞中，IL-19 的表达模式不同于 IL-10，并且可能通过不同于典型的 IL-10 受体复合物的不同受体进行信号转导。

IL-19 主要在人类的单核细胞，B 淋巴细胞和 T 淋巴细胞中大量表达，也在炎症细胞中表达。IL-19 在多种免疫细胞中发挥着重要的免疫调节作用。单核-巨噬细胞可 IL-19 的分泌，脂多糖和 TNF-α等也可诱导单核-巨噬细胞 IL-19 基因的表达。

二、分子性质

1. 虽然 IL-19 与 IL-10 的氨基酸序列只有 21% 的同源性，但通过结构分析，发现 IL-19 与人、鼠、病毒 IL-10 都具有类似的单体折叠方式：其 N 端存在一个 18 到 20 氨基酸的信号肽；具有类似于 IL-10 的 4 个保守的半胱氨酸残基等等。不仅如此。IL-19 分子中也存在介导同源二聚体形成的 50 氨基酸疏水核心，其中 82% 与 IL-10 相同，证明两者具有类似的二聚高级结构和分泌机制。因此，研究者推测 IL-19 分子作为一个同源二聚体的 35-40KD 的糖蛋白分泌出胞，发挥其特异性的作用。但是，IL-19 中只有 9 个氨基酸与 IL-10 分子中负责与其受体 1 链结合的 17 个氨基酸同源。表明两者不共有受体。

2. 基因分析表明，IL-19 基因编码序列存在于 5943 碱基的基因片段中，此编码区内存在与 IL-10 类似的 5 个外显子和 4 个内含子，编码了至少有两种剪切方式不同的异构体 mRNA。

3. IL-19 的诱导表达机制也与 IL-10 类似：LPS 和细胞因子 GM-CSF 刺激均可以诱导单核细胞中 IL-19 基因的表达，IL-13、IL-14 的协同作用可以加强 LPS 对 IL-19mRNA 的诱导强度。IL-19 的诱导表达时相对较晚。LPS 刺激 4 h 后才可以检测到 IL-19 的表达。这暗示了 IL-19 可能发挥着某种免疫反馈抑制功能。此外，在已激活的 T 细胞中也未发现 IL-19mRNA 的表达。所有一切发现都证明 IL-19 不仅高级结构与 IL-10 相似，它们很可能还具有相类似的功能。

三、生物活性

1. IL-19 主要是通过 IL-20R1/R2 这一对受体复合物传导生物信号而起生物学作用。IL19、IL-20 是细胞因子 IL-10 家族的成员，但 IL-19 的作用还不十分明确，对于 IL-19 是一个促炎性或抗炎性的细胞因子仍然存在争议和不确定性。有研究认为 IL-19 可能和 IL-10 一样具有抗炎效应，并且可能存在诱导淋巴细胞从 Th1 向 Th2 转变的表型。也有研究认为在单核细胞 IL-19 上调 IL-6 和 TNF-α中产生，显示 IL-19 有促炎症的特点。尽管没有检测到 IL-20R1 在免疫细胞群的表达，但还是有很多研究清楚地显示出 IL-19 对这些细胞的效应。大多数的研究表明 IL-19 是 Th2 系统的一部分。

   
   

2. 有研究表明，IL-19 在心肌炎中发挥抗炎效应。在炎症性肠道中内源性 IL-19 呈现出保护性作用，有学者建立了 IL-19 小鼠 DSS 大肠炎模型，并且表明这些小鼠相比于那些免疫完整的小鼠更易感大肠炎。活动性克恩病中，IL-19 表达缺陷及对其反应的缺少有利于疾病炎症的发展。此外，腺病毒介导的 IL-19 融合基因转入大鼠后能有效减少损伤，并且激活 MAPK；进一步发现一些细胞炎性因子能诱导 IL-19 的产生。而 IL-19 能通过减低编码炎症性蛋白的 mRNA 种属的稳定性从而减少血管平滑肌的炎症反应。一些体外实验的研究表明 IL-19 能诱导 CD4+T 细胞产生 Th2 细胞因子，在周围血单核细胞 IL-19 增加 IL-10 的产生，长时间暴露于 IL-19 的 T 细胞会下调 IFN-γ，上调 IL-4 和 IL-13。但是也存在一些争议的研究发现在单核细胞 IL-19 上调促炎因子 IL-6 和 TNF-α的产生，在银屑病患者皮肤发现 IL-19 及其 2 条受体链 IL-20R1/IL-20R2 的表达，进一步研究发现减少 IL-19 水平的治疗是有效的。

目前关于 IL-19 的生物学功能仍未明确，抗炎作用和促炎作用众说纷纭，我们认为可能与 IL-19 在不同的疾病和不同细胞类型中会表现出不同的效应有关。

四、临床意义

1. 炎症和自身免疫机制在扩张型心肌病（DCM）发病机制中发挥着重要作用。DCM 的进展取决于各种促炎和抗炎细胞因子之间的平衡，这些细胞因子的主要来源是浸润心脏的炎症细胞，特别是单核细胞、T 细胞，也包括心肌固有的树突状细胞（DCs）、肥大细胞，甚至心肌细胞。IL-19、IL-20 可以在 DCM 患者外周血的血浆存在高水平表达，表明 IL-19/IL-20 可能是参与 DCM 过程中复杂的炎症与抗炎网络的一部分。

2. IL-19 参与了多种疾病的免疫发应，报道表明 IL-19 通过促进炎性细胞因子和趋化因子（IL-1β、IL-6、IL-8、CCL5 和 CXCL9）的表达而参与内毒素休克的病理过程，在 Th1 主导的疾病如银屑病、Th2 主导放入疾病如哮喘以及 Th1 和 Th2 均主导的疾病的发病机理中起作用。因此，IL-19 被认为是自身免疫和炎症性疾病的一个潜在治疗靶点。目前 IL-19 是否发挥促炎抗炎作用尚不清楚，尤其是在心血管疾病方面的研究仍较少。

3. 银屑病是一种常见的、慢性的、皮肤炎性疾病，其主要特征是角质形成细胞的过度增值和异常分化，同时伴随着 TNF-α、IL-17 和 IL-22 等细胞炎性因子的增加。研究发现，金黄色葡萄球菌能够在 50% 银屑病人皮损中被检测出，金黄色葡萄球菌的感染与银屑病的严重指数评分（PASI）呈正相关。其主要作用机制是，金黄色葡萄球菌通过分泌外毒素α-toxin 作用于中性粒细胞，促进 IL-1β的表达，IL-1β的上调表达作用于皮肤的角质形成细胞，而促进了 IL-19 的上调。IL-19 通过自分泌的方式，作用于角质形成细胞而促进了角质形成细胞的增值、分化以及迁移，而参与了银屑病的发生和进程。这就提示我们，有效的抑制金黄色葡萄球菌的感染，抑制金黄色葡萄球菌α-toxin 的表达和分泌，从而抑制 IL-19 表达的上调，能够在减缓银屑病的发生和进程中发挥重要的作用。

4. 急性颅脑损伤（ACI）是神经外科常见的一种复杂的病理及生理改变疾病，其致残致死率非常高。IL-19 在 Th1/Th2 免疫平衡中促进了 Th2 免疫应答，诱导 T 淋巴细胞极性转化，使其由 Th1 细胞向 Th2 细胞分化，上调 IL-18、IL-4 及下调 INF-γ的表达，抑制炎性细胞因子分泌，IL-19 是重要抗炎因子，通过多种途径来抑制炎性细胞的黏附、浸润和炎性介质的释放，以减少组织损伤，在 ACI 患者的脑组织炎症中起到了抑炎作用。

5. 肺结核是一种慢性炎症性疾病，它是持续的、机体赖以限制结核杆菌生长的细胞免疫的后果，该细胞免疫既是破坏性的，也是保护性的。明确肺结核发病的免疫学机理成为研究抗结核疫苗及治疗药物的关键。目前研究发现，IL-19 参与了多种免疫性疾病的发生。在变应性哮喘模型小鼠中发现，IL-19 可以上调 Th2 型细胞因子的表达，而在类风湿性关节炎中，IL-19 通过介导 IL-6 的分泌而发挥促炎作用。目前 IL-19 在肺结核患者体内的表达尚不明确。在肺结核中，IL-19 也极可能受 IL-17 的调节而表达上调，并介导趋化因子的分泌和炎性细胞的募集，最终导致毒性免疫反应的发生。有研究表明，IL-19 在肺结核患者体内有显著意义的增高，提示其可能参与了肺结核的发病。

编辑： zhuq    来源：丁香园