促炎性反应，调免疫疾病之 IL-18

一、结构

人类 IL-18 基因前提形式是由 193 个氨基酸残基组成的缺乏信号肽、不具有生物学活性的前提多肽，

其中含有 1 个 36 个氨基酸的引导序列，经 IL-1β 转化酶作用后去除引导序列，成为成熟的 IL-18。

IL-18 为 IL-1 家族的成员，IL-18 受体 IL-18R 由配体链接领域α链和信号转导领域β链组成。

二、功能

在炎症和免疫应答中有重要作用。IL-18 可以诱导 T 细胞产生 IFN-γ，还可以促进其他细胞因子如 TNF-α、IL-1β、IL-8、GM-CSF 及一氧化氮等的生成。

三、一般性质

T 细胞、NK 细胞、树突状细胞、枯否细胞、关节软骨细胞、成骨细胞及滑膜成纤维细胞等均能分泌 IL-18。一些报道也提到了，癌症细胞也可以分泌 IL-18。IL-18 通过与其受体，即 IL-18R 的结合来发挥其作用。IL-18 受体 ( IL-18R) 由异源二聚体组成，即α 链 ( IL-18R) 和β 链 ( IL-18Rβ) 。IL-18R 广泛地存在于多种细胞中，由于其只表达于 Th1 细胞表面，所以可以将 IL-18R 作为区分 Th1 和 Th2 细胞的表面分子标志。IL-18 通过 IL-18Rα（又称为 IL-1 受体相关蛋白 1，IL-1Rrp1/IL-1R5）和 IL-18Rβ（又称为 IL-1 受体附加蛋白类似物，IL-1RAcPL/IL-1R7）起作用，其中 IL-18R α是配体结合链，IL-18R β介导 IL-18 的信号传导。受体的两个亚基均属于 IL-1R 家族，IL-18R α是 IL-18R 的功能成份。IL-18R β在 IL-1R 家族中对于 IL-18 是高度特异的，对于 IL-18 的高亲和力结合是必需的，它和 IL-18R α共同表达于 Th1 细胞，而不表达于 Th2 细胞。同时，IL-18R 也在 NK 细胞和中性粒细胞中表达。

四、生物学活性

IL-18 是一种多功能因子，其生物学功能无种属特异性。早期发现中性粒细胞是其作用的靶细胞，能特异性趋化中性粒细胞进入炎性组织，促使其脱颗粒，产生超氧阴离子，引起呼吸暴发；并激活炎性细胞；促进急性期蛋白合成；引起发热、参与炎症病理性损害；促进炎性介质释放；促进成纤维细胞增殖－慢性炎症，所以在炎性反应中起重要作用。随着研究的深入，发现 IL-18 能作用于不同细胞，它能促进炎性反应进程、刺激血管的形成、促有丝分裂、调节宿主免疫功能等，与多种炎性反应性疾病、肿瘤、免疫性疾病的发生和发展密切相关。

五、在临床中的应用

1. IL-18 与感染性疾病

   流感病毒感染的巨噬细胞产生 IL-18 增多；应用数种不同的微生物刺激人外周血单核细胞（PBMCs），均使 IL-18 的分泌增加；感染性中枢神经疾病患者脑脊液及结核病患者血清 IL-18 滴度上调。在抗新型隐球菌等引起的感染中，IL-18 与 IL-12 有协同作用。IL-18 可独自作用激活 CD8+T 细胞，CD8+T 在病毒清除上发挥重要作用。

2. IL-18 与肿瘤性疾病

   IL-18 可使细胞毒 T 淋巴细胞（CTL ）的杀肿瘤活性升高，应用转基因技术发现 IL-18 可抑制纤维肉瘤在裸鼠上的生长。将外周血单核细胞中的 NK 细胞去掉后，IL-18 还可以激活人 CTL 细胞毒活性，抑制自身肿瘤的发生。

3. IL-18 与免疫性疾病

   应用 RT-PCR 和免疫组化方法发现 Crohn’s 病患者肠上皮的 IL-18 的 mRNA 表达和蛋白分泌水平均上调。类风湿性关节炎（RA）患者的关节滑膜组织中 IL-18 基因及蛋白量的表达上调。在非肥胖性糖尿病小鼠胰腺 IL-18 的 mRNA 表达上调。在系统性红斑狼疮（SLE）的发病中，IL-18 升高是该病活动性的标志。IL-18 可引起 SLE 患者外周血淋巴细胞凋亡率增强，并导致调节紊乱。此外，IL-18 还可与自身免疫性脱髓鞘疾病、重症肌无力密切相关，患者血清中 IL-18 和 IFN- γ含量均升高，且与病情呈正相关。

4. IL-18 与免疫性肾疾病

   在 IL-18 与肾疾病的研究中，发现狼疮性肾炎小鼠 IL-18 表达水平上调并与狼疮性肾炎的病情严重相平行。不仅浸润的单核细胞表达 IL-18，而且原代培养的肾小管上皮细胞成为 IL-18 的主要表达者，还发现 IL-18 可增加肾小管上皮细胞 (TECs) 凋亡，上调细胞黏附分子 1（ICAM-1）和血管细胞黏附分子（VCAM-1）的表达。研究还发现在人类狼疮性肾炎患者中，外周血及肾组织 IL-18 基因及蛋白的表达量均较对照组显著增高，尿 IL-18 水平也显著升高。原发性肾病综合征和狼疮性肾炎患者肾小管间质区有比肾小球区更多的 IL-18 表达，而且等级相关分析，发现肾上管间质区的 IL-18 表达量与肾小管间质的损害程度呈正相关。已证实，IL-18 可增强 Fas 配体（FasL） 介导的细胞毒性，导致细胞凋亡。

编辑： zhuq    来源：丁香园