先天性和获得性免疫之天平——IL-12

IL-12p70 是真正具有生物活性的 IL-12

一、细胞来源

由树突状细胞 (DC)、巨噬细胞、B 淋巴细胞以及其他抗原递呈细胞 (APC) 产生。

二、主要生物学功能

1. Thl/Th2 活性的作用调节

2. 促进 T 细胞和 NK 细胞的增殖及杀伤作用

3. IL-12p70 可刺激 NK 细胞和 T 细胞产生 IFN-γ，促进细胞毒性 T 细胞的形成

三、IL-12p70 的一般性质

1. IL-12p70 的产生：主要由树突状细胞 (DC)、巨噬细胞、B 淋巴细胞以及其他抗原递呈细胞 (APC) 产生。

2. IL-12p70 分子：IL-12p70 是由二硫键连接的 IL-12p35 和 IL-12p40 亚基组成的分子质量为 7.5 ku 的异源二聚体单核细胞因子，任何单体都没有活性。其中 IL-12p35 普遍表达于各类细胞，而 IL-12p40 主要表达于免疫细胞。

四、IL-12p70 的生物活性

1. T hl/Th2 活性的作用调节

   IL-12p70 是细胞介导免疫中非常重要的细胞因子。其主要免疫调节作用是诱导早期辅助性 T 母细胞分化为 Thl 细胞，并促进 Thl 细胞的发育和增殖。辅助性 T 细胞是细胞介导免疫应答和 B 淋巴细胞产生抗体所必需的，可分为 Thl 和 Th2 两个亚群。前者产生 IL-2 、IL-3 、IFN-γ和淋巴毒素及粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子 (granulocy te-macrophage colony stimulating factor ，GM-CSF) 等， 参与细胞免疫；而后者则产生 IL-4 、IL-5 、IL-10 和 IL-13 等细胞因子，辅助 B 细胞产生抗体，参与体液免疫。某些病原菌只能被 Thl 或 Th2 有效地抑制。

   IL-1 、IL-6 、肿瘤坏死因子-α(tumor necrotic factor ，TNF-α) 以及转移生长因子-β(transfering growth factor ，TGF-β) 都不能诱导 Thl 细胞，只有 IL-12P70 能独立诱导 Thl 细胞的分化与增殖。同样，用单克隆抗体耗尽γ干扰素 (interfe ro n-γ，IFN-γ)，也会抑制 Thl 细胞的分化和增殖。由此可见 IL-12 促进 Thl 细胞的增殖， 可能是通过 IFN-γ而发挥作用的。IL-4 和 IL-10 均对 IL-12P70 促进 Thl 细胞分化和增殖能力有抑制作用。IL-4 通过促进 Th2 的增殖对 Thl 细胞的增殖产生抑制。

   

2. 促进 T 细胞和 NK 细胞的增殖及杀伤作用

   IL-12P70 能促进 T 细胞和 NK 细胞的增殖。对外周血分离 T 细胞、培养 T 细胞克隆、CTL 细胞系和 TIL 细胞都有启动生长增殖效应，IL-12P70 还可刺激 CD4+和 CD8+的 TCR-αβ+ T 细胞或 TCR-γδ+ 淋巴母细胞的增殖，而 IL-2 抗体或受体不能抑制其增殖，因此这一效应不依赖于 IL-12P70 。说明 IL-12P70 效应独立于 IL-12P70。虽然 IL-12P70 诱导 PHA 激活的淋巴细胞增殖效应仅为 IL-2 的一半， 但与 IL-4 、IL-7 的作用相同， 而所需 IL-12P70 的浓度远远低于 IL-2 、IL-4 、IL-7 。IL-12P70 能直接刺激 CD56+NK 细胞的活化，IL-2 和 IL-7 对 NK 细胞的刺激效应仅为 IL-12 的 15 % 和 50 %， 不过总的来说 IL-12P70 诱导 NK 细胞的增殖尚达不到 T 细胞的同等水平。IL-12P70 能激活 NK/LAK 前体细胞使之成为具有细胞溶解功能的杀伤细胞，CD56+NK 细胞与 IL-12P70 过夜孵育后能显著增强对 NK 敏感、NK 抵抗、抗体包被的肿瘤靶细胞及病毒感染的纤维母细胞或 T 细胞的杀伤能力。IL-12P70 的上述性质提示其作为一种免疫调节因子治疗恶性肿瘤的潜在价值。

3. IL-12P70 对其他细胞因子产生的调节作用

   IL-12P70 可刺激 NK 细胞和 T 细胞产生 IFN-γ。但 IL-12P70 诱导静止状态的外周血淋巴细胞 (PBL) 及刺激新生儿 CD4+ T 细胞产生 IFN-γ时需要有 H LA-DR+辅佐细胞 (accessory cell s) 的参与，这类辅佐细胞表面既无 B 细胞标志， 又缺乏单核细胞表面标志，树突状细胞 (dendritic cell，DC) 是其中的一种；而 IL-12P70 刺激激活的 NK 细胞和 T 细胞产生 IFN-γ时则不需要辅佐细胞的协同。尽管 I L-2 也能刺激 T 和 NK 细胞产生 IFN-γ， 但 I L-12 诱导 T 细胞、NK 细胞产生 IFN-γ的主要信号途径与 IL-2 的不同，抗 IL-2 抗体只能略微降低 IL-12P70 诱导的 IFN-γ产量 (22 %)；而抗 IL-12P70 抗体不能抑制 I L-2 诱导的 IFN-γ产量，IL-12P70 和 I L-2 联合应用有协同刺激 NK 细胞、T 细胞产生 IFN-γ的作用。另有研究发现 IL-4 能增强 IL-2 和 IL-12P70 诱导的鼠 NK 细胞表达 IFN-γ。IL-12P70 除能诱导 IFN-γ的表达外， 还能刺激其他细胞因子的生成。如可诱导 NK 细胞表达微量 TNF 。IL-12P70 和 IL-2 联合应用在诱导 TNF 表达方面有叠加作用。在人类 IL-12P70 只能刺激新生儿 CD4+ T 细胞表达 TNF-β ， 却不能诱导其产生 TNF-α；而小鼠 IL-12P70 则不能诱导 SCID 鼠脾细胞产生任何类型的 TNF 。但 IL-12P70 可使正常小鼠脾细胞 mRNA 的表达量增加 5 倍左右。此外，IL-12P70 还可刺激 NK 细胞产生可溶性的 p55 和 p75 TNF 受体。IL-12P70 能使小鼠脾细胞的 IL-10mRN A 表达量增加 46 倍。由于 IL-10 可抑制 IL-12P70 的某些功能，因此 IL-12P70 诱导 IL-10 生成可能是体内的一种反馈调节。

五、IL-12P70 的应用研究

研究表明，Thl 细胞在防止疟疾传染中发挥着重要作用，其分泌的 IFN-γ可刺激巨噬细胞产生大量的一氧化氮，直接杀死病原菌。IL-12P70 是介导 Th1 细胞免疫应答关键的细胞因子；IL-12P70 基因敲除小鼠不仅脾细胞分泌 IFN-γ的能力下降，而且其巨噬细胞的吞噬调理作用也明显低下。NK 细胞对恶性疟原虫感染红细胞的细胞毒性作用也明显依赖于 IL-12P70 的存在。疟原虫初次感染的不同结局明显取决其感染早期 Th1 细胞免疫应答的建立与否。IL-12P70 则通过促进 Thl 细胞的分化和增殖而在阻止疟疾传染中发挥作用。

此外， IL-12P70 作为肿瘤免疫基因治疗的候选基因受到越来越多的关注。IL-12P70 除增加 NK/ LAK 的杀伤活性外， 还能诱导特异性 CTL 细胞的产生， 后者被认为是杀瘤作用最有力的细胞。诱导 CTL 的产生需要 IL-12P70 和肿瘤抗原的共刺激作用，用 IL-12P70 和经放射照射的黑素瘤细胞同时诱导时， CD3+T 细胞能特异溶解受 MHC 限制的靶细胞， IL-12P70 也能增强抗-CD3 单抗刺激的 CD8+T 细胞溶解靶细胞的能力。有研究表明，应用肌醇磷脂特异性磷脂酶洗脱显示，IL-12P70 是以锚定蛋白的形式嵌合在肿瘤细胞膜上，可以使 IL-12P70 在免疫反应的局部发挥作用，克服了可溶性 IL-12P70 的全身性不良反应和毒性作用及半衰期短等不足。

编辑： zhuq    来源：丁香园